VERGLEICH VON NITROFURANTOIN MIT FOSFOMYCIN bei der BEHANDLUNG VON ZYLSTITIS BEI FRAUEN

EINLEITUNG Harnwegsinfektion (UTI) ist ein weit gefasster Begriff, der ein Spektrum infektiöser Syndrome umfasst, die den Harntrakt von der Harnröhre bis zu den Nieren betreffen. Harnwegsinfekte gehören zu den häufigsten Infektionen und es wird berichtet, dass 50–60 % der Frauen im Laufe ihres Lebens mindestens einen Harnwegsinfekt haben.1 Es ist nach Atemwegsinfektionen der zweithäufigste Grund für die Verschreibung von Antibiotika.2 Akute unkomplizierte Zystitis ist eine Infektion der Blase und Harnröhre, die vor allem Frauen und Mädchen ab 2 Jahren betrifft, und Pyelonephritis ist eine Infektion des Nierenparenchyms. Escherichia coli ist der häufigste Erreger beider Erkrankungen und macht etwa 85 % der ambulant erworbenen Harnwegsinfekte und 50 % der im Krankenhaus erworbenen Harnwegsinfekte aus.3,4,5 Kürzlich gab es Berichte über eine zunehmende Antibiotikaresistenz bei Krankheitserregern, die unkomplizierte Harnwegsinfekte verursachen.6,7 Der GLASS-Bericht (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) der WHO 2017–2018 weist auf eine Resistenz von >70 % gegen Ceftriaxon und Ciprofloxacin bei E. coli hin, die aus Harnwegsinfekten in Pakistan isoliert wurden.7,8 Eine frühere Studie zu Harnwegsinfektionserregern in Karatschi ergab, dass 49 % der grampositiven und 57 % der gramnegativen Bakterien gegen Ciprofloxacin resistent waren.5,9 Dennoch ist Ciprofloxacin in ganz Pakistan als Suspension zum Einnehmen rezeptfrei erhältlich und wird von Ärzten häufig verschrieben.9 Dieses hohe Maß an Resistenzen weist darauf hin, dass der Einsatz des Antibiotikums als Erstbehandlung bei Harnwegsinfektionen in Pakistan überdacht werden muss. In Studien wurde gezeigt, dass es geringe Resistenzraten gegen Fosfomycin und Nitrofurantoin gibt.10,11,12,13,14 Angesichts der zunehmenden antimikrobiellen Resistenz wurden die Leitlinien für die Behandlung unkomplizierter Infektionen der unteren Harnwege (HWI) im Jahr 2010 dahingehend geändert, dass Nitrofurantoin und Fosfomycin als Mittel der ersten Wahl empfohlen werden. Ihr Einsatz hat seitdem exponentiell zugenommen.3,12,15Weltweit Mittel der ersten Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfekten sind Nitrofurantoin, Sulfamethoxazol/Trimethoprim und Fosfomycin.16 Nitrofurantoin ist bakteriostatisch, nicht bakterizid und muss 5 bis 7 Tage lang angewendet werden. Es ist das bevorzugte Medikament zur niedrig dosierten Langzeitprophylaxe bei Patienten mit wiederkehrenden Harnwegsinfektionen.17 Fosfomycin ist von der FDA als 3-Gramm-Einzeldosistherapie für unkomplizierte Harnwegsinfektionen zugelassen.18 Eine Einzeldosis sorgt für therapeutische Konzentrationen im Urin für 2 bis 4 Tage und ist vergleichbar mit einer 7- bis 10-tägigen Therapie mit anderen Wirkstoffen.18,19

ZIEL Da die Verwendung von Nitrofurantoin und Fosfomycin zugenommen hat, seit die Leitlinien begonnen haben, sie als Erstlinientherapie bei Infektionen der unteren Harnwege (UTI) zu empfehlen. Diese Studie wird durchgeführt, um die klinische und mikrobiologische Wirksamkeit von Nitrofurantoin und Fosfomycin bei Frauen mit Blasenentzündung zu vergleichen.

BEGRÜNDUNG Fosfomycin und Nitrofurantoin werden zunehmend ambulant zur oralen Behandlung von Harnwegsinfektionen (HWI) verschrieben. Die neuesten Leitlinien zur empirischen Behandlung von Frauen mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen (HWI) empfehlen Ärzten, zwischen drei bewährten Antibiotika zu wählen: Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Nitrofurantoin und Fosfomycin. Obwohl sowohl Nitrofurantoin als auch Fosfomycin eine Wirksamkeit gegen die meisten Harnpathogene gezeigt haben, wurden in letzter Zeit keine direkten Vergleiche gemeldet. Daher wird diese Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit beider Medikamente zu vergleichen.

FUNKTIONIERENDE DEFINITIONEN:

1. Zystitis ist eine Infektion der Harnblase. Unter einer unkomplizierten Zystitis versteht man eine Infektion der unteren Harnwege bei ansonsten gesunden Frauen. Eine komplizierte Zystitis ist mit Risikofaktoren (Diabetes, Nierentransplantation, Schwangerschaft, Immunschwäche, Verweilkatheter, Anomalie der Harnwege) verbunden, die das Risiko eines Antibiotikaversagens erhöhen.20
2. Pyelonephritis ist eine Infektion des Nierenparenchyms, die zu Fieber, Schmerzen im Lendenbereich und Erbrechen führt.
3. Nebenwirkungen von Nitrofurantoin: Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Brustschmerzen, Taubheitsgefühl in Händen und Füßen, brauner Urin.20
4. Nebenwirkungen von Fosfomycin: vaginaler Ausfluss, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Verdauungsstörungen, trockene Kehle, starke schmerzhafte Menstruation, Hautausschlag, Schwäche.20
5. Das klinische Ansprechen wurde als klinisches Abklingen definiert (vollständiges Abklingen der Symptome und Anzeichen einer Harnwegsinfektion ohne vorheriges Versagen).
6. Klinisches Versagen (Notwendigkeit einer zusätzlichen oder geänderten Antibiotikabehandlung aufgrund einer Harnwegsinfektion oder Abbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit).
7. Unbestimmt (entweder Fortbestehen der Symptome ohne objektiven Hinweis auf eine Infektion oder mildernde Umstände, die eine Einstufung als klinische Besserung/Versagen ausschließen).
8. Die mikrobiologische Reaktion wurde als Abklingen (Eradikation des infizierenden Stammes ohne erneutes Auftreten einer Bakteriurie [<103 koloniebildende Einheiten/ml] während der Nachbeobachtung) oder Versagen (Bakteriurie ≥103 koloniebildende Einheiten/ml beim infektiösen Stamm) definiert. 21

METHODIK Studiendesign: Randomisierte klinische Studie Stichprobentechnik: Einfache Zufallsstichprobe Studiendauer: sechs Monate Einstellungen: Ambulante Gynäkologieabteilung Shalamar Hospital Lahore

Die Studie wird nach der IRB-Genehmigung durchgeführt.

Berechnung der Stichprobengröße

Gegeben:

Wirksamkeit von Arzneimittel 1, Nitrofurantoin (p1) = 90 % = 0,90 22,23 Wirksamkeit von Arzneimittel 2, Fosfomycin (p2) = 80 % = 0,80 22,23 Signifikanzniveau (α)=0,05 Leistung (1-β) =0,80

Die Stichprobengröße (n) für jede Gruppe kann mit der folgenden Formel berechnet werden:

n= (Z α/2 +Z β)2 x {p1(1- p1) + p2(1- p2)}/ (p1- p2)2

Wo:

Z α/2 ist der kritische Wert der Standardnormalverteilung für einen Tot-Tail-Test beim Signifikanzniveau α. Für α=0,05 ist Z α/2 =1,96.

Z β ist der kritische Wert aus der Standardnormalverteilung für die gewünschte Leistung. Für eine Potenz von 0,80 ist Z β =0,84

Berechnung der kombinierten Varianz:

p1(1- p1) =0,90x0,10+0,09 p2(1- p2) =0,80x0,20=0,16 p1(1- p1) + p2(1- p2) = 0,09+0,16=0,25

Berechnung der quadrierten Proportionsdifferenz:

(p1- p2)2 = (0,90-0,80)2 =0,102 =0,01

Einsetzen der Werte in die Formel:

n= {(1,96+0,84)2x0,25}/ 0,01= 1,96/0,01=196 Jede Gruppe erfordert 196 Patienten, was einer Gesamtstichprobengröße von 392 entspricht

Intervention und Verfahren Den Teilnehmern wird nach dem Zufallsprinzip entweder orales Nitrofurantoin 100 mg dreimal täglich für 5 Tage oder eine Einzeldosis von 3 g oralem Fosfomycin zugeteilt und sie werden angewiesen, sich bei fehlender klinischer Besserung an die Studienprüfer zu wenden. Sie werden 7 und 14 Tage nach Abschluss der Antibiotikatherapie an Nachuntersuchungen teilnehmen. Vor Beginn der Antibiotikagabe werden Urinkulturen gesammelt. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fosfomycin24 gilt die Antibiotikatherapie in beiden Gruppen am 5. Tag nach der Randomisierung als abgeschlossen.

Entleerte Mittelstrahlurinproben werden in sterilen Behältern gesammelt und innerhalb von 24 Stunden zum Labor transportiert, wo die Proben gemäß den veröffentlichten Empfehlungen kultiviert werden. Kulturen werden als positiv gemeldet, wenn 103 KBE/ml oder mehr von mindestens einem Bakterium nachgewiesen wurden.20

Datenanalyse

Die Analyse wird mit SPSS Version 21 durchgeführt. Die Grundlinienmerkmale werden durch Mittelwert und Standardabweichung beschrieben. Die klinische und bakteriologische Auflösung wird zwischen den Behandlungsgruppen mithilfe des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und andere Ergebnismaße werden mithilfe des exakten Fisher-Tests verglichen. Patienten, die ein dokumentiertes klinisches Versagen zeigen und dann für die Nachuntersuchung nicht mehr zur Verfügung standen, werden bis zum 14. Tag in die primäre Ergebnisanalyse eines etwaigen Versagens einbezogen, während Patienten, deren Ansprechstatus vor dem Abbruch unbekannt war, als vermisst galten; Fehlende Werte wurden von der Primäranalyse ausgeschlossen. Ein P-Wert <0,05 wird als signifikant angesehen.