CONFRONTO TRA NITROFURANTOINA E FOSFOMICINA NEL TRATTAMENTO DELLA CISTITE NELLE DONNE

INTRODUZIONE Infezione del tratto urinario (UTI) è un termine ampio che comprende uno spettro di sindromi infettive che colpiscono il tratto urinario ovunque, dall'uretra ai reni. Le infezioni del tratto urinario sono una delle infezioni più comuni ed è stato riferito che il 50%-60% delle donne ha avuto almeno un'infezione del tratto urinario nel corso della propria vita.1 È il secondo motivo più comune per la prescrizione di antibiotici, dopo le infezioni del tratto respiratorio.2 La cistite acuta non complicata è un'infezione della vescica e dell'uretra che colpisce principalmente donne e bambine a partire dai 2 anni di età, mentre la pielonefrite è un'infezione del parenchima renale. L'Escherichia coli è l'agente patogeno più comune di entrambe le malattie e rappresenta circa l'85% delle infezioni del tratto urinario acquisite in comunità e il 50% delle infezioni del tratto urinario acquisite in ospedale.3,4,5 Sono stati segnalati recentemente casi di aumento del livello di resistenza agli antibiotici nei patogeni che causano infezioni del tratto urinario non complicate.6,7 Il rapporto 2017-2018 dell’OMS GLASS (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) indica una resistenza >70% a ceftriaxone e ciprofloxacina nell’E. coli isolato da infezioni delle vie urinarie in Pakistan.7,8 Uno studio precedente sugli agenti patogeni delle infezioni delle vie urinarie a Karachi ha rilevato che il 49% dei batteri Gram-positivi e il 57% dei batteri Gram-negativi erano resistenti alla ciprofloxacina.5,9 Nonostante ciò, la ciprofloxacina è facilmente disponibile come farmaco da banco in sospensione orale in tutto il Pakistan ed è ampiamente prescritta dai medici.9 Questo elevato livello di resistenza indica che l’uso dell’antibiotico come trattamento di prima linea per le infezioni delle vie urinarie in Pakistan deve essere riconsiderato. Negli studi è stato dimostrato che esistono bassi tassi di resistenza alla fosfomicina e alla nitrofurantoina.10,11,12,13,14 Considerato l’aumento della resistenza antimicrobica, le linee guida per il trattamento delle infezioni non complicate del tratto urinario inferiore (UTI) sono state modificate nel 2010 per raccomandare nitrofurantoina e fosfomicina come agenti di prima linea; da allora il loro utilizzo è aumentato in modo esponenziale.3,12,15In tutto il mondo gli agenti di prima linea per le infezioni delle vie urinarie non complicate includono nitrofurantoina, sulfametossazolo/trimetoprim e fosfomicina.16 La nitrofurantoina è batteriostatica, non battericida e deve essere utilizzata per 5-7 giorni. È il farmaco preferito per la profilassi a lungo termine a basso dosaggio nei pazienti con infezioni del tratto urinario ricorrenti.17 La fosfomicina è approvata dalla FDA come terapia monodose da 3 grammi per le infezioni del tratto urinario non complicate.18 Una singola dose fornirà concentrazioni urinarie terapeutiche per 2-4 giorni ed è paragonabile a una terapia di 7-10 giorni con altri agenti.18,19

OBIETTIVO Poiché l'uso di nitrofurantoina e fosfomicina è aumentato da quando le linee guida hanno iniziato a raccomandarle come terapia di prima linea per le infezioni del tratto urinario inferiore (UTI). Questo studio sarà condotto per confrontare l'efficacia clinica e microbiologica della nitrofurantoina e della fosfomicina nelle donne con cistite.

MOTIVAZIONE La fosfomicina e la nitrofurantoina vengono sempre più prescritte in pazienti ambulatoriali per il trattamento orale delle infezioni del tratto urinario (UTI). Le più recenti linee guida per il trattamento empirico delle donne con infezioni del tratto urinario (UTI) non complicate consigliano ai medici di scegliere tra tre venerabili antibiotici: trimetoprim-sulfametossazolo, nitrofurantoina e fosfomicina. Sebbene sia la nitrofurantoina che la fosfomicina abbiano dimostrato efficacia contro la maggior parte dei patogeni urinari, non sono stati riportati recenti confronti diretti. Quindi, questo studio sarà condotto per confrontare l'efficacia di entrambi i farmaci.

DEFINIZIONI OPERATIVE:

1. La cistite è un'infezione della vescica urinaria. La cistite non complicata si riferisce all’infezione del tratto urinario inferiore nelle donne che sono altrimenti sane. La cistite complicata è associata a fattori di rischio (diabete, trapianto renale, gravidanza, immunocompromissione, catetere a permanenza, anomalie del tratto urinario) che aumentano le probabilità di fallimento dell'antibiotico.20
2. La pielonefrite è un'infezione del parenchima renale che provoca febbre, dolore alla regione lombare e vomito.
3. Effetti avversi della nitrofurantoina: mal di testa, vertigini, nausea, diarrea, vomito, perdita di appetito, dolore toracico, intorpidimento delle mani e dei piedi, urina marrone.20
4. Effetti avversi della fosfomicina: perdite vaginali, dolore addominale, mal di testa, mal di schiena, dolori muscolari, indigestione, secchezza della gola, mestruazioni abbondanti e dolorose, eruzioni cutanee, debolezza.20
5. La risposta clinica è stata definita come risoluzione clinica (risoluzione completa dei sintomi e dei segni di infezione del tratto urinario senza precedente fallimento).
6. Fallimento clinico (necessità di un trattamento antibiotico aggiuntivo o di modificarlo a causa di un'infezione del tratto urinario o di interruzione per mancanza di efficacia).
7. Indeterminato (persistenza dei sintomi senza evidenza oggettiva di infezione o qualsiasi circostanza attenuante che precluda una classificazione di risoluzione/fallimento clinico).
8. La risposta microbiologica è stata definita come risoluzione (eradicazione del ceppo infettante senza recidiva di batteriuria [<103 unità formanti colonie/ml] durante il follow-up) o fallimento (batteriuria ≥103 unità formanti colonie/ml con il ceppo infettante). 21

METODOLOGIA Disegno dello studio: studio clinico randomizzato Tecnica di campionamento: campionamento casuale semplice Durata dello studio: sei mesi Impostazioni: ambulatorio Gynae Department Shalamar Hospital Lahore

Lo studio sarà condotto dopo l'approvazione dell'IRB.

Calcolo della dimensione del campione

Dato:

Efficacia del farmaco 1, nitrofurantoina(p1) = 90% =0,90 22,23 Efficacia del farmaco 2, fosfomicina(p2) =80%=0,80 22,23 Livello di significatività (α)=0,05 Potenza (1-β) =0,80

La dimensione del campione (n) per ciascun gruppo può essere calcolata utilizzando la seguente formula:

n= (Z α/2 +Z β)2 x {p1(1- p1) + p2(1- p2)}/ (p1- p2)2

Dove:

Z α/2 è il valore critico della distribuzione normale standard per un test a coda di rimorchio con livello di significatività α. Per α=0,05, Zα/2 =1,96.

Z β è il valore critico della distribuzione normale standard per la potenza desiderata. Per una potenza di 0,80, Z β =0,84

Calcolo della varianza combinata:

p1(1-p1) =0,90x0,10+0,09 p2(1-p2) =0,80x0,20=0,16 p1(1- p1) + p2(1- p2) = 0,09+0,16=0,25

Calcolo della differenza al quadrato in proporzioni:

(p1-p2)2 = (0,90-0,80)2 =0,102 =0,01

Inserendo i valori nella formula:

n= {(1,96+0,84)2x0,25}/ 0,01=1,96/0,01=196 Ciascun gruppo richiede 196 pazienti, per un totale di 392 campioni

Intervento e procedure I partecipanti verranno assegnati in modo casuale a nitrofurantoina orale 100 mg 3 volte al giorno per 5 giorni o a una singola dose da 3 g di fosfomicina orale e verranno istruiti a contattare i ricercatori dello studio in assenza di miglioramento clinico. Parteciperanno alle visite di follow-up a 7 e 14 giorni dopo il completamento della terapia antibiotica. Le colture di urina verranno raccolte prima di iniziare l'antibiotico. A causa della lunga emivita della fosfomicina,24 la terapia antibiotica sarà considerata completata in entrambi i gruppi il giorno 5 dopo la randomizzazione.

I campioni di urina eliminati dal flusso intermedio verranno raccolti in contenitori sterili e trasportati entro 24 ore al laboratorio, dove i campioni verranno coltivati ​​secondo le raccomandazioni pubblicate. Le colture verranno riportate come positive quando vengono rilevati 103 cfu/mL o più di almeno 1 batterio.20

Analisi dei dati

L'analisi verrà eseguita utilizzando la versione 21 di SPSS. Le caratteristiche di base saranno descritte mediante media e deviazione standard. La risoluzione clinica e batteriologica sarà confrontata tra i gruppi di trattamento utilizzando il test Chi quadrato; l'incidenza degli eventi avversi e altre misure di esito saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher. I pazienti che mostreranno un fallimento clinico documentato e che saranno poi persi al follow-up saranno inclusi nell'analisi dell'esito primario di qualsiasi fallimento entro il giorno 14, mentre quelli il cui stato di risposta era sconosciuto prima dell'abbandono saranno considerati dispersi; i valori mancanti sono stati esclusi dall'analisi primaria. Il valore P <0,05 sarà considerato significativo.