Studie NKX019, buněčná terapie CD19 CAR NK, u pacientů se systémovým lupus erythematodes

Kritéria pro zařazení:

• Věk: 18-65 let v době informovaného souhlasu
• Podepsaný informovaný souhlas, schopný dodržet plán studijní návštěvy a splnit další požadavky studie, jak je uvedeno v protokolu
• Skóre 8 nebo více bodů na Hybrid-SLEDAI s alespoň 6 body z klinických položek a alespoň jedním BILAG A nebo 2 B
• Pokud SLE a LN: Aktivní nefritida třídy III nebo IV s nebo bez třídy V podle kritérií 2018 International Society of Nephrology and Renal Patology Society (ISN/RPS), jak bylo prokázáno při biopsii ledvin během screeningu nebo během 12 měsíců před zařazením do studie. Podle NIH indexů musí mít subjekty alespoň skóre aktivity ≥ 2 a ne vyšší než střední index chronicity. Subjekty musí mít poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≥ 1,5 g/g nebo proteinurii ≥ 1,5 g/den, avšak subjekty musí mít proteinurii ≤ 7 g/den.
• U pacientů s biopsiemi staršími než 6 měsíců zařadíme hodnotící komisi, která přezkoumá klinická data a rozhodne o vhodnosti zařazení pacienta (viz bod 7.3). Navíc všichni pacienti s aktivní LN maximálně tolerovali dávky blokátorů renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS), s výjimkou pacientů s kontraindikací nebo intolerancí RAAS.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a souhlasit s úplnou abstinencí od pohlavního styku od 2 týdnů před podáním první dávky studované látky do 1 roku po poslední dávce studovaných látek NEBO důsledné a správné používání přijatelné antikoncepce (např. levonorgestrelové implantáty, ethinylestradiol/etonogestrelový vaginální kroužek; injekční progesteron, nitroděložní tělísko [IUD] s mírou selhání < 1 % ročně, perorální antikoncepce, metoda dvojité bariéry, transdermální antikoncepční náplast) NEBO sterilizace mužského partnera s dokumentací azoospermie před vstupem subjektu do studie.
• Muži musí souhlasit s tím, že při jakékoli sexuální aktivitě se ženami ve fertilním věku budou vždy používat latexový nebo jiný syntetický kondom. Mužští účastníci musí souhlasit s tím, že budou nadále používat kondom během intervenčního období a alespoň 1 rok po posledním ošetření hodnoceným přípravkem. Partnerkám mužských účastníků by mělo být doporučeno používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby a alespoň 12 měsíců po léčbě.
• Jedna z následujících: pozitivní antinukleární protilátky (ANA) ≥ 1:80 při screeningu NEBO pozitivní anti-dsDNA NEBO pozitivní anti-Smith (anti-Sm) podle zjištění místní laboratoře.
• Refrakterní SLE byl definován jako pacient, který dříve užíval ≥ 2 předchozí terapie SLE (jedno imunosupresivum a jedna biologická/pokročilá terapie) a měl neadekvátní odpověď na terapii, přestože byl na terapeutické dávce po dobu ≥ 90 dnů.
• U subjektů užívajících chronické kortikosteroidy k léčbě SLE/LN musí být dávka stabilní po dobu ≥ 14 dnů před screeningem a nesmí překročit 20 mg prednisonu/den nebo ekvivalent na začátku LD s plánovaným snižováním na ≤ 5 mg prednisonu v době zahájení LD s plánované snížení na ≤ 5 mg prednisonu do doby první infuze NKX019.
• Negativní test na SARS-CoV-2.

Kritéria vyloučení:

• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) < 45 ml/min/1,73 m2 při screeningu.
• V současné době vyžadující renální dialýzu (hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu) nebo se očekává, že bude během období studie vyžadovat dialýzu
• Více než 7 g/den proteinurie.
• Předchozí transplantace solidních orgánů nebo krvetvorných buněk nebo plánovaná transplantace v rámci studijního léčebného období.
• Vrozená nebo získaná imunodeficience vedoucí k těžké infekci nebo ti, kteří dostávají chronickou imunoglobulinovou substituční terapii.
• Onemocnění nebo dysfunkce jater, včetně cirhózy a/nebo aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy nebo bilirubinu ≥ 3násobek horní hranice normy.
• Plicní komorbidita zahrnující chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma vyžadující každodenní perorální steroidy nebo klidovou hypoxémii (< 90% saturace kyslíkem prostřednictvím pulzní oxymetrie) na vzduchu v místnosti.
• >10 balených let kouření.
• Exacerbace CHOPN/astma vyžadující systémovou léčbu steroidy během posledních 6 měsíců.
• Insuficience kostní dřeně nesouvisející s aktivní SLE (podle úsudku zkoušejícího) s počtem bílých krvinek < 1 500/mm3; hladiny hemoglobinu < 9 g/dl absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/mm3; absolutní počet lymfocytů </=500 mm3 nebo počet krevních destiček ≤ 75 000/mm3

• Závažné srdeční onemocnění, abnormality nebo intervence, jak jsou definovány mimo jiné:

  1. Nekontrolovaná angina pectoris nebo nestabilní život ohrožující arytmie
  2. Anamnéza infarktu myokardu během 12 týdnů před první dávkou NKX019
  3. Jakákoli předchozí operace bypassu koronární tepny
  4. ≥ Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy III podle New York Heart Association (NYHA), významně snížená ejekční frakce (EF ≤ 45 %) nebo závažná srdeční insuficience
  5. Prodloužení intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci (QTc) (Fridericia) > 480 ms
  6. Operace bypassu periferní tepny, plicní embolie nebo jiné trombotické nebo embolické příhody ≥ 2. stupně během 12 týdnů před první dávkou NKX019 12. Aktivní CNS SLE . 13. Aktivní krvácivé poruchy.
• Jakýkoli překrývající se autoimunitní stav, u kterého může stav nebo léčba tohoto stavu ovlivnit hodnocení nebo výsledky studie (např. sklerodermie s významnou plicní hypertenzí; jakýkoli stav, pro který je indikována další imunosuprese). Překrývající se stavy, u kterých se neočekává, že stav nebo léčba ovlivní hodnocení nebo výsledky (např. Sjögrenův syndrom) nejsou vyloučeny.
• Těhotenství, kojení nebo, pokud jste ve fertilním věku, nepoužívání vhodných antikoncepčních opatření nebo plánované dárcovství oocytů a spermií.
• Současná/aktivní infekce a jakákoliv infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu během posledních 30 dnů od plánované LD.
• Anamnéza pozitivní HIV protilátky nebo pozitivní test při screeningu. Hepatitida B nebo C pozitivní při screeningu, aktivní tuberkulóza (TBC) nebo latentní TBC vyžadující supresivní léčbu.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou NKX019 nebo jakýkoli chirurgický zákrok, ze kterého se subjekt nezotavil nebo má pokračující komplikace.
• Malignita do 5 let od screeningu, s výjimkou bazaliomů a spinocelulárních karcinomů léčených kompletní excizí. Subjekty s cervikální dysplazií, která je cervikální intraepiteliální neoplazií, ale byli léčeni konizací nebo smyčkovou elektrochirurgickou excizí a měli normální opakovaný Papanicolaouův test, jsou povoleni.
• Předchozí buněčná terapie, včetně mezenchymálních, CAR-T nebo CAR-NK buněk.
• Předchozí cerebrovaskulární ischemie/hemoragie včetně přechodného ischemického záchvatu během 90 dnů před první dávkou NKX019.

• Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo známá laboratorní abnormalita, u které se podle názoru vyšetřovatele očekává:

  1. Zvyšte riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním NKX019
  2. Zasahovat do procesu informovaného souhlasu, souladu s požadavky studie nebo interpretace výsledků studie
  3. Udělejte předmět nevhodným pro vstup do této studie
  4. Vyžadovat současné užívání jakékoli medikace, která je během studie uvedena jako zakázaná
  5. Podle názoru zkoušejícího klinicky významné zneužívání drog nebo alkoholu během 2 let před screeningem
• Předchozí terapie SLE, včetně zkoumaných látek, během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před lymfodeplecí.
• V současné době užíváte nebo je známo, že potřebujete některý z léků zakázaných v protokolu studie.
• Známá přecitlivělost nebo kontraindikace ke studijní léčbě včetně LD; nebo jiné složky, jako je lidský sérový albumin nebo dimethylsulfoxid.