Badanie NKX019, terapii komórkami NK CD19 CAR, u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: 18–65 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Podpisany formularz świadomej zgody, zgodny z harmonogramem wizyty studyjnej i spełniający pozostałe wymagania badania określone w protokole
• Wynik 8 lub więcej punktów w Hybrid-SLEDAI z co najmniej 6 punktami z elementów klinicznych i co najmniej jednym BILAG A lub 2 B
• Jeśli SLE i LN: Czynne zapalenie nerek klasy III lub IV z klasą V lub bez, według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologii i Patologii Nerek (ISN/RPS) z 2018 r., potwierdzonych biopsją nerki podczas badań przesiewowych lub w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Według wskaźników NIH pacjenci muszą mieć co najmniej wynik aktywności ≥ 2 i nie więcej niż wskaźnik umiarkowanej przewlekłości. U uczestników musi występować stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥ 1,5 g/g lub białkomocz ≥ 1,5 g/dzień, jednakże białkomocz u pacjentów musi wynosić ≤7 g/dzień.
• W przypadku pacjentów, u których biopsje wykonano w wieku powyżej 6 miesięcy, powołana zostanie komisja orzekająca, która dokona przeglądu danych klinicznych i podejmie decyzję o zasadności włączenia pacjenta do badania (patrz punkt 7.3). Dodatkowo wszyscy pacjenci z aktywną LN tolerowali maksymalnie dawki środków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), z wyjątkiem pacjentów z przeciwwskazaniami lub nietolerancją RAAS.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć podczas badania przesiewowego ujemny wynik testu ciążowego w surowicy i zgodzić się na całkowitą abstynencję od stosunków płciowych od 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego środka do 1 roku po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka LUB konsekwentne i prawidłowe stosowanie dopuszczalnych kontrola urodzeń (np. implanty lewonorgestrelu, pierścień dopochwowy etynyloestradiol/etonogestrel; progesteron do wstrzykiwań, wkładka wewnątrzmaciczna [IUD] ze wskaźnikiem awaryjności < 1% rocznie, doustne środki antykoncepcyjne, metoda podwójnej bariery, przezskórny plaster antykoncepcyjny) LUB sterylizacja partnera płci męskiej z dokumentacją azoospermii przed przystąpieniem pacjenta do badania.
• Pacjenci płci męskiej muszą zgodzić się na używanie zawsze prezerwatywy lateksowej lub innej syntetycznej podczas wszelkich stosunków seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na dalsze używanie prezerwatywy w okresie interwencji i przez co najmniej 1 rok po ostatnim leczeniu badanym produktem. Partnerkom uczestników płci męskiej należy doradzić, aby stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i co najmniej 12 miesięcy po jego zakończeniu.
• Jedno z poniższych: dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) ≥ 1:80 podczas badania przesiewowego LUB dodatnie przeciwciała anty-dsDNA LUB dodatnie przeciwciała anty-Smith (anty-Sm) określone przez lokalne laboratorium.
• Oporny na leczenie SLE definiowano jako osobę, która otrzymała wcześniej ≥ 2 terapie na SLE (jeden lek immunosupresyjny i jedną terapię biologiczną/zaawansowaną) i wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie pomimo stosowania dawki terapeutycznej przez ≥ 90 dni.
• W przypadku pacjentów przyjmujących przewlekle kortykosteroidy w leczeniu SLE/LN, dawka musi być stała przez ≥ 14 dni przed badaniem przesiewowym i nie może przekraczać 20 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki na początku LD z planowanym zmniejszaniem dawki do ≤ 5 mg prednizonu do czasu rozpoczęcia LD planowane zmniejszenie dawki do ≤ 5 mg prednizonu do czasu pierwszego wlewu NKX019.
• Ujemny wynik testu na SARS-CoV-2.

Kryteria wyłączenia:

• Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) wynoszącego < 45 ml/min/1,73 m2 podczas przesiewania.
• Obecnie wymaga dializy nerek (hemodializy lub dializy otrzewnowej) lub oczekuje się, że będzie wymagać dializy w okresie badania
• Ponad 7 g/dzień białkomoczu.
• Przebyty przeszczep narządu litego lub komórek krwiotwórczych lub planowany przeszczep w okresie leczenia objętego badaniem.
• Wrodzony lub nabyty niedobór odporności skutkujący ciężkim zakażeniem lub u osób otrzymujących przewlekłą terapię zastępczą immunoglobulinami.
• Choroba lub dysfunkcja wątroby, w tym marskość wątroby i (lub) aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa lub stężenie bilirubiny ≥ 3 razy większe od górnej granicy normy.
• Choroby współistniejące płuc, w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc lub astma wymagająca codziennego doustnego podawania steroidów lub hipoksemia spoczynkowa (< 90% nasycenia tlenem mierzona pulsoksymetrią) w powietrzu pokojowym.
• >10 paczkolat palenia.
• Zaostrzenie POChP/astmy wymagające ogólnoustrojowej terapii steroidami w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Niewydolność szpiku kostnego niezwiązana z aktywnym SLE (wg oceny badacza) z liczbą białych krwinek < 1500/mm3; stężenie hemoglobiny < 9 g/dl bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1000/mm3; bezwzględna liczba limfocytów </=500 mm3 lub liczba płytek krwi ≤ 75 000/mm3

• Poważna choroba serca, nieprawidłowości lub interwencje określone m.in. przez:

  1. Niekontrolowana dławica piersiowa lub niestabilne, zagrażające życiu zaburzenia rytmu
  2. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką NKX019
  3. Jakakolwiek wcześniejsza operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
  4. ≥ Zastoinowa niewydolność serca (CHF), znacznie obniżona frakcja wyrzutowa (EF ≤ 45%) lub ciężka niewydolność serca ≥ klasy III New York Heart Association (NYHA)
  5. Wydłużenie odstępu QT skorygowane o odstęp częstości akcji serca (QTc) (Fridericia) > 480 ms
  6. Operacja pomostowania tętnic obwodowych, zatorowość płucna lub inne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe ≥ 2. stopnia w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką NKX019 12. Aktywny SLE OUN. 13. Aktywne zaburzenia krwawienia.
• Jakakolwiek nakładająca się choroba autoimmunologiczna, w przypadku której stan lub leczenie stanu może mieć wpływ na ocenę lub wyniki badania (np. twardzina skóry ze znacznym nadciśnieniem płucnym; każdy stan, w przypadku którego wskazana jest dodatkowa immunosupresja). Nakładające się schorzenia, w przypadku których nie oczekuje się, że stan lub leczenie będzie miało wpływ na ocenę lub wyniki (np. zespół Sjögrena) nie są wykluczone.
• Ciąża, karmienie piersią lub, jeśli mogą zajść w ciążę, niestosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych lub planowane oddawanie oocytów i nasienia.
• Aktualna/aktywna infekcja oraz jakakolwiek infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwdrobnoustrojowej w ciągu ostatnich 30 dni od planowanej LD.
• Historia dodatnich przeciwciał przeciwko HIV lub pozytywny wynik testu podczas badania przesiewowego. Wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C dodatnie w badaniu przesiewowym, aktywna gruźlica (TB) lub utajona gruźlica wymagająca leczenia supresyjnego.
• Poważna operacja w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką NKX019 lub jakakolwiek operacja, po której pacjent nie powrócił do zdrowia lub występują u niego ciągłe powikłania.
• Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego leczonego przez całkowite wycięcie. Do badania dopuszczane są pacjentki z dysplazją szyjki macicy, czyli śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy, ale które zostały poddane zabiegowi konizacji lub elektrochirurgicznego wycięcia pętli i u których wykonano normalny, powtórny test Papanicolaou.
• Wcześniejsza terapia komórkowa, w tym komórkami mezenchymalnymi, CAR-T lub CAR-NK.
• Wcześniejsze niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający napad niedokrwienny w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką NKX019.

• Wszelkie inne ostre lub przewlekłe schorzenia lub stany psychiczne, bądź znane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii Badacza mogą:

  1. Zwiększ ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem NKX019
  2. Ingerować w proces świadomej zgody, zgodność z wymogami badania lub interpretację wyników badania
  3. Uczyń temat nieodpowiednim do włączenia do tego badania
  4. Wymagaj jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków wymienionych jako zabronione podczas badania
  5. W opinii Badacza klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym
• Wcześniejsze terapie SLE, w tym środkami badanymi, w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed wystąpieniem limfodeplecji.
• Obecnie zażywane lub znane zapotrzebowanie na którykolwiek z leków zabronionych w protokole badania.
• Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazania do leczenia badanego, w tym LD; lub inne składniki, takie jak albumina surowicy ludzkiej lub sulfotlenek dimetylu.