Uno studio su NKX019, una terapia cellulare CAR NK CD19, in soggetti con lupus eritematoso sistemico

Criterio di inclusione:

• Età: 18-65 anni al momento del consenso informato
• Modulo di consenso informato firmato, in grado di aderire al programma delle visite dello studio e di rispettare gli altri requisiti dello studio come specificato nel protocollo
• Punteggio di 8 o più punti sull'Hybrid-SLEDAI con almeno 6 punti da elementi clinici e almeno un BILAG A o 2 B
• Se LES e LN: nefrite attiva di classe III o IV con o senza classe V utilizzando i criteri 2018 della International Society of Nephrology and Renal Pathology Society (ISN/RPS) come evidenziato sulla biopsia renale durante lo screening o entro 12 mesi prima dell'arruolamento nello studio. Secondo gli indici NIH, i soggetti devono avere almeno un punteggio di attività ≥ 2 e non più di un indice di cronicità moderato. I soggetti devono avere un rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPCR) ≥ 1,5 g/go proteinuria ≥ 1,5 g/giorno, tuttavia, i soggetti devono avere ≤ 7 g/giorno di proteinuria.
• Per i pazienti con biopsie di età superiore a 6 mesi includeremo un comitato di valutazione per rivedere i dati clinici e decidere sull'opportunità di includere il paziente (vedere sezione 7.3). Inoltre, tutti i pazienti con LN attivo hanno tollerato al massimo le dosi di agenti bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ad eccezione dei pazienti con controindicazioni o intolleranza al RAAS.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di completare l'astinenza dai rapporti da 2 settimane prima della somministrazione della prima dose dell'agente in studio fino a 1 anno dopo l'ultima dose degli agenti in studio O un uso coerente e corretto di farmaci accettabili controllo delle nascite (es. impianti di levonorgestrel, anello vaginale di etinilestradiolo/etonogestrel; progesterone iniettabile, dispositivo intrauterino [IUD] con tasso di fallimento < 1% all'anno, contraccettivi orali, metodo a doppia barriera, cerotto contraccettivo transdermico) O sterilizzazione del partner maschile con documentazione di azoospermia prima dell'ingresso del soggetto nello studio.
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare sempre un preservativo in lattice o altro sintetico durante qualsiasi attività sessuale con donne in età fertile. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di continuare a utilizzare il preservativo durante il periodo di intervento e per almeno 1 anno dopo l'ultimo trattamento con il prodotto sperimentale. Si deve consigliare alle partner femminili dei partecipanti maschi di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di trattamento e almeno 12 mesi dopo il trattamento.
• Uno dei seguenti: anticorpi antinucleari (ANA) positivi ≥ 1:80 allo screening O anti-dsDNA positivi O anti-Smith positivi (anti-Sm) come determinato dal laboratorio locale.
• LES refrattario definito come aver ricevuto ≥ 2 terapie precedenti per il LES (un immunosoppressore e una terapia biologica/avanzata) e aver avuto una risposta inadeguata alla terapia nonostante il trattamento con una dose terapeutica per ≥ 90 giorni.
• Per i soggetti che assumono corticosteroidi cronici per la gestione del LES/LN, la dose deve essere stabile per ≥ 14 giorni prima dello screening e non può superare 20 mg di prednisone/die o equivalente all'inizio della LD con riduzione pianificata fino a ≤ 5 mg di prednisone al momento dell'inizio della LD con riduzione pianificata a ≤ 5 mg di prednisone al momento della prima infusione di NKX019.
• Test SARS-CoV-2 negativo.

Criteri di esclusione:

• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dall'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) di < 45 ml/min/1,73 m2 allo screening.
• Attualmente necessita di dialisi renale (emodialisi o dialisi peritoneale) o si prevede che necessiti di dialisi durante il periodo di studio
• Più di 7 g/die di proteinuria.
• Precedente trapianto di organi solidi o cellule ematopoietiche o trapianto pianificato durante il periodo di trattamento dello studio.
• Immunodeficienza congenita o acquisita con conseguente infezione grave o pazienti sottoposti a terapia sostitutiva cronica con immunoglobuline.
• Malattia o disfunzione epatica, inclusa cirrosi e/o aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi o bilirubina ≥ 3 volte il limite superiore della norma.
• Comorbilità polmonare inclusa malattia polmonare ostruttiva cronica o asma che richiede steroidi orali giornalieri o ipossiemia a riposo (saturazione di ossigeno < 90% tramite pulsossimetria) nell'aria ambiente.
• >10 pacchetti-anno di fumo.
• Esacerbazione di BPCO/asma che ha richiesto terapia steroidea sistemica negli ultimi 6 mesi.
• Insufficienza del midollo osseo non correlata al LES attivo (secondo il giudizio dello sperimentatore) con conta dei globuli bianchi < 1.500/mm3; livelli di emoglobina < 9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/mm3; conta assoluta dei linfociti </=500 mm3 o conta piastrinica ≤ 75.000/mm3

• Malattia cardiaca maggiore, anomalie o interventi definiti da, ma non limitati a:

  1. Angina incontrollata o aritmie instabili pericolose per la vita
  2. Storia di infarto miocardico entro 12 settimane prima della prima dose di NKX019
  3. Qualsiasi precedente intervento chirurgico di bypass aortocoronarico
  4. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe III secondo la New York Heart Association (NYHA), frazione di eiezione significativamente ridotta (EF ≤ 45%) o insufficienza cardiaca grave
  5. Prolungamento dell'intervallo QT corretto per l'intervallo della frequenza cardiaca (QTc) (Fridericia) > 480 msec
  6. Intervento chirurgico di bypass dell'arteria periferica, embolia polmonare o altri eventi trombotici o embolici di grado ≥ 2 entro 12 settimane prima della prima dose di NKX019 12. LES attivo del sistema nervoso centrale. 13. Disturbi emorragici attivi.
• Qualsiasi condizione autoimmune sovrapposta per la quale la condizione o il trattamento della condizione può influenzare le valutazioni o i risultati dello studio (ad es. sclerodermia con significativa ipertensione polmonare; qualsiasi condizione per la quale è indicata un’ulteriore immunosoppressione). Condizioni sovrapposte per le quali non si prevede che la condizione o il trattamento influiscano sulle valutazioni o sui risultati (ad es. sindrome di Sjögren) non sono escluse.
• Gravidanza, allattamento o, se in età fertile, mancato utilizzo di adeguate precauzioni contraccettive o donazione programmata di ovociti e sperma.
• Infezione attuale/attiva e qualsiasi infezione che abbia richiesto una terapia antimicrobica sistemica negli ultimi 30 giorni dalla LD pianificata.
• Storia di anticorpi HIV positivi o test positivo allo screening. Epatite B o C positiva allo screening, tubercolosi attiva (TBC) o tubercolosi latente che richiede terapia soppressiva.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di NKX019 o qualsiasi intervento chirurgico da cui il soggetto non si è ripreso o presenta complicazioni in corso.
• Tumori maligni entro 5 anni dallo screening, ad eccezione dei carcinomi basocellulari e squamosi trattati mediante escissione completa. Sono ammessi soggetti con displasia cervicale ovvero neoplasia intraepiteliale cervicale ma che sono stati trattati con procedura di conizzazione o escissione elettrochirurgica con ansa e hanno avuto una normale ripetizione del test di Papanicolaou.
• Precedente terapia cellulare, comprese cellule mesenchimali, CAR-T o CAR-NK.
• Precedente ischemia/emorragia cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio entro 90 giorni prima della prima dose di NKX019.

• Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica, o anomalia di laboratorio nota che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe:

  1. Aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di NKX019
  2. Interferire con il processo di consenso informato, il rispetto dei requisiti dello studio o l'interpretazione dei risultati dello studio
  3. Rendi l'argomento inappropriato per l'ingresso in questo studio
  4. Richiedere l'uso concomitante di qualsiasi farmaco elencato come proibito durante lo studio
  5. A giudizio dello sperimentatore, abuso di droghe o alcol clinicamente significativo nei 2 anni precedenti lo screening
• Terapie precedenti per il LES, compresi gli agenti sperimentali, entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della linfodeplezione.
• Attualmente sta assumendo o ha necessità nota di uno qualsiasi dei farmaci vietati nel protocollo di studio.
• Ipersensibilità nota o controindicazioni al trattamento in studio incluso LD; o altri componenti come albumina sierica umana o dimetilsolfossido.