En undersøgelse af NKX019, en CD19 CAR NK-celleterapi, hos personer med systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

• Alder: 18-65 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Underskrevet informeret samtykkeformular, i stand til at overholde studiebesøgsplanen og overholde andre krav i undersøgelsen som specificeret i protokollen
• Score på 8 eller flere point på Hybrid-SLEDAI med mindst 6 point fra kliniske emner og mindst én BILAG A eller 2 B
• Hvis SLE og LN: Aktiv nefritis klasse III eller IV med eller uden klasse V ved brug af 2018 International Society of Nephrology and Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier som dokumenteret på nyrebiopsi under screening eller inden for 12 måneder før studietilmelding. I henhold til NIH-indekser skal forsøgspersoner have mindst aktivitetsscore ≥ 2 og ikke mere end moderat kronicitetsindeks. Forsøgspersoner skal have urinprotein:kreatinin-forhold (UPCR) ≥ 1,5 g/g eller proteinuri ≥ 1,5 g/dag, dog skal forsøgspersoner have ≤7 g/dag proteinuri.
• For patienter med biopsier ældre end 6 måneder vil vi inkludere en bedømmelseskomité til at gennemgå kliniske data og beslutte, om det er hensigtsmæssigt at inkludere patienten (se pkt. 7.3). Derudover tolererede alle patienter med aktiv LN maksimalt doser af renin angiotensin aldosteron system (RAAS) blokademidler, undtagen patienter med kontraindikationer eller intolerance over for RAAS.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere fuldstændig afholdenhed fra samleje fra 2 uger før administration af den første dosis af undersøgelsesmidlet indtil 1 år efter den sidste dosis af undersøgelsesmidler ELLER konsekvent og korrekt brug af acceptabelt prævention (f.eks. levonorgestrel implantater, ethinylestradiol/etonogestrel vaginal ring; injicerbart progesteron, intrauterin enhed [IUD] med fejlrate < 1 % om året, orale præventionsmidler, dobbeltbarrieremetode, transdermalt præventionsplaster) ELLER sterilisering af mandlig partner med dokumentation for azoospermi før forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen.
• Mandlige patienter skal acceptere altid at bruge latex eller andet syntetisk kondom under enhver seksuel aktivitet med kvinder i den fødedygtige alder. Mandlige deltagere skal acceptere at fortsætte med at bruge kondom i interventionsperioden og i mindst 1 år efter sidste behandling med forsøgsprodukt. Kvindelige partnere til mandlige deltagere bør rådes til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under behandlingsperioden og mindst 12 måneder efter behandlingen.
• Et af følgende: positive antinukleære antistoffer (ANA) ≥ 1:80 ved screening ELLER positivt anti-dsDNA ELLER positivt anti-Smith (anti-Sm) som bestemt af det lokale laboratorium.
• Refraktær SLE defineret som at have modtaget ≥ 2 tidligere behandlinger for SLE (én immunsuppressiv og en biologisk/avanceret behandling) og havde et utilstrækkeligt respons på behandlingen på trods af at have været på en terapeutisk dosis i ≥ 90 dage.
• For personer, der tager kroniske kortikosteroider til behandling af SLE/LN, skal dosis være stabil i ≥ 14 dage før screening og må ikke overstige 20 mg prednison/dag eller tilsvarende ved LD-start med planlagt nedtrapning til ≤ 5 mg prednison ved tidspunktet for LD-start med planlagt nedtrapning til ≤ 5 mg prednison ved tidspunktet for den første NKX019-infusion.
• Negativ SARS-CoV-2 test.

Ekskluderingskriterier:

• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) som beregnet af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen på < 45 ml/min/1,73 m2 ved screening.
• Kræver i øjeblikket nyredialyse (hæmodialyse eller peritonealdialyse) eller forventes at kræve dialyse i undersøgelsesperioden
• Mere end 7 g/dag af proteinuri.
• Tidligere transplantation af faste organer eller hæmatopoietiske celler eller planlagt transplantation inden for studiebehandlingsperioden.
• Medfødt eller erhvervet immundefekt, der resulterer i alvorlig infektion eller dem, der får kronisk immunglobulinerstatningsterapi.
• Leversygdom eller dysfunktion, herunder skrumpelever og/eller aspartataminotransferase, alaninaminotransferase eller bilirubin ≥ 3 gange den øvre normalgrænse.
• Pulmonal komorbiditet inklusive kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma, der kræver daglige orale steroider eller hvilende hypoxæmi (< 90 % iltmætning via pulsoximetri) på rumluft.
• >10 år med rygning.
• Forværring af KOL/astma, der kræver systemisk steroidbehandling inden for de seneste 6 måneder.
• Knoglemarvsinsufficiens, der ikke er relateret til aktiv SLE (ifølge Investigators vurdering) med hvide blodlegemer < 1.500/mm3; hæmoglobinniveauer < 9 g/dL absolut neutrofiltal (ANC) < 1.000/mm3; absolut lymfocyttal </=500 mm3 eller blodpladetal ≤ 75.000/mm3

• Større hjertesygdomme, abnormiteter eller indgreb som defineret af, men ikke begrænset til:

  1. Ukontrolleret angina eller ustabile livstruende arytmier
  2. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 12 uger før den første dosis af NKX019
  3. Enhver tidligere koronararterie bypass-operation
  4. ≥ Klasse III New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), signifikant nedsat ejektionsfraktion (EF ≤ 45%) eller alvorlig hjerteinsufficiens
  5. Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTc) (Fridericia) interval på > 480 msek.
  6. Perifer arterie bypass-operation, lungeemboli eller andre ≥ Grad 2 trombotiske eller emboliske hændelser inden for 12 uger før den første dosis af NKX019 12. Aktiv CNS SLE. 13. Aktive blødningsforstyrrelser.
• Enhver overlappende autoimmun tilstand, for hvilken tilstanden eller behandlingen af ​​tilstanden kan påvirke undersøgelsens vurderinger eller resultater (f.eks. sklerodermi med signifikant pulmonal hypertension; enhver tilstand, for hvilken yderligere immunsuppression er indiceret). Overlappende tilstande, for hvilke tilstanden eller behandlingen ikke forventes at påvirke vurderinger eller resultater (f. Sjögrens syndrom) er ikke udelukket.
• Graviditet, amning eller, hvis den er i den fødedygtige alder, ikke brug af tilstrækkelige præventionsforanstaltninger eller planlagt æg- og sæddonation.
• Aktuel/aktiv infektion og enhver infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling inden for de seneste 30 dage efter planlagt LD.
• Anamnese med positivt HIV-antistof eller test positiv ved screening. Hepatitis B eller C positiv ved screening, aktiv tuberkulose (TB) eller latent TB, der kræver suppressiv behandling.
• Større operation inden for 28 dage før den første dosis af NKX019 eller enhver operation, hvor patienten ikke er kommet sig eller har igangværende komplikationer.
• Malignitet inden for 5 år efter screening, med undtagelse af basal- og pladecellekarcinomer behandlet ved fuldstændig excision. Forsøgspersoner med cervikal dysplasi, der er cervikal intraepitelial neoplasi, men er blevet behandlet med konisering eller elektrokirurgisk løkke-excisionsprocedure og har haft en normal gentagen Papanicolaou-test er tilladt.
• Tidligere cellulær terapi, herunder mesenkymale, CAR-T eller CAR-NK celler.
• Forudgående cerebrovaskulær iskæmi/blødning inklusive forbigående iskæmisk anfald inden for 90 dage før den første dosis af NKX019.

• Enhver anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller kendt laboratorieabnormitet, som efter investigators mening forventes at:

  1. Øg risikoen forbundet med studiedeltagelse eller NKX019 administration
  2. Forstyrre processen med informeret samtykke, overholdelse af undersøgelseskravene eller fortolkning af undersøgelsesresultaterne
  3. Gør emnet upassende til at deltage i denne undersøgelse
  4. Kræv samtidig brug af enhver medicin, der er angivet som forbudt, mens du er i undersøgelsen
  5. Efter efterforskerens opfattelse, klinisk signifikant stof- eller alkoholmisbrug inden for 2 år før screening
• Tidligere behandlinger for SLE, inklusive forsøgsmidler, inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før lymfodepletion.
• Tager i øjeblikket eller kender behov for nogen af ​​de medikamenter, der er forbudt i undersøgelsesprotokollen.
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikationer til undersøgelsesbehandlingen, herunder LD; eller andre komponenter såsom humant serumalbumin eller dimethylsulfoxid.