Eine Studie zu NKX019, einer CD19-CAR-NK-Zelltherapie, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes

Einschlusskriterien:

• Alter: 18–65 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
• Unterzeichnete Einverständniserklärung, in der Lage, den Zeitplan für die Studienbesuche einzuhalten und andere im Protokoll festgelegte Anforderungen der Studie zu erfüllen
• Punktzahl von 8 oder mehr Punkten beim Hybrid-SLEDAI mit mindestens 6 Punkten aus klinischen Items und mindestens einem BILAG A oder 2 B
• Bei SLE und LN: Aktive Nephritis der Klasse III oder IV mit oder ohne Klasse V unter Verwendung der Kriterien der International Society of Nephrology and Renal Pathology Society (ISN/RPS) von 2018, nachgewiesen durch Nierenbiopsie während des Screenings oder innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss. Gemäß den NIH-Indizes müssen die Probanden mindestens einen Aktivitätswert ≥ 2 und nicht mehr als einen moderaten Chronizitätsindex aufweisen. Die Probanden müssen ein Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnis (UPCR) von ≥ 1,5 g/g oder eine Proteinurie von ≥ 1,5 g/Tag aufweisen, die Probanden müssen jedoch eine Proteinurie von ≤ 7 g/Tag haben.
• Bei Patienten mit Biopsien, die älter als 6 Monate sind, werden wir einen Beurteilungsausschuss einbeziehen, der die klinischen Daten überprüft und über die Angemessenheit der Einbeziehung des Patienten entscheidet (siehe Abschnitt 7.3). Darüber hinaus tolerierten alle Patienten mit aktivem LN maximal Dosen von Blockademitteln des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), mit Ausnahme von Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber RAAS.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen einer vollständigen Abstinenz vom Geschlechtsverkehr ab 2 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienwirkstoffs bis 1 Jahr nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs ODER der konsequenten und korrekten Anwendung akzeptabler Mittel zustimmen Geburtenkontrolle (z.B. Levonorgestrel-Implantate, Ethinylestradiol/Etonogestrel-Vaginalring; injizierbares Progesteron, Intrauterinpessar [IUP] mit Ausfallrate < 1 % pro Jahr, orale Kontrazeptiva, Doppelbarrieremethode, transdermales Verhütungspflaster) ODER Sterilisation des männlichen Partners mit Dokumentation der Azoospermie vor Studieneintritt des Probanden.
• Männliche Patienten müssen zustimmen, bei allen sexuellen Aktivitäten mit Frauen im gebärfähigen Alter stets ein Latex- oder ein anderes synthetisches Kondom zu verwenden. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Interventionszeitraums und für mindestens 1 Jahr nach der letzten Behandlung mit dem Prüfpräparat weiterhin ein Kondom zu verwenden. Den Partnerinnen männlicher Teilnehmer sollte geraten werden, während der Behandlungsdauer und mindestens 12 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Einer der folgenden Punkte: positive antinukleäre Antikörper (ANA) ≥ 1:80 beim Screening ODER positive Anti-dsDNA ODER positive Anti-Smith (Anti-Sm), wie vom örtlichen Labor bestimmt.
• Bei refraktärem SLE handelt es sich um Personen, die zuvor ≥ 2 SLE-Therapien erhalten haben (ein Immunsuppressivum und ein biologisches/fortgeschrittenes Arzneimittel) und trotz ≥ 90-tägiger Behandlung mit einer therapeutischen Dosis nur unzureichend auf die Therapie angesprochen haben.
• Bei Patienten, die chronische Kortikosteroide zur SLE/LN-Behandlung einnehmen, muss die Dosis vor dem Screening ≥ 14 Tage lang stabil sein und darf 20 mg Prednison/Tag oder Äquivalent zu Beginn der LD nicht überschreiten, mit geplanter Reduzierung auf ≤ 5 mg Prednison zum Zeitpunkt des Beginns der LD geplante Reduzierung auf ≤ 5 mg Prednison bis zum Zeitpunkt der ersten NKX019-Infusion.
• Negativer SARS-CoV-2-Test.

Ausschlusskriterien:

• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet nach der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), von < 45 ml/min/1,73 m2 bei der Vorführung.
• Derzeit ist eine Nierendialyse (Hämodialyse oder Peritonealdialyse) erforderlich oder es wird erwartet, dass während des Studienzeitraums eine Dialyse erforderlich ist
• Mehr als 7 g/Tag Proteinurie.
• Frühere Transplantation solider Organe oder hämatopoetischer Zellen oder geplante Transplantation innerhalb des Studienbehandlungszeitraums.
• Angeborener oder erworbener Immundefekt, der zu einer schweren Infektion führt, oder Personen, die eine chronische Immunglobulinersatztherapie erhalten.
• Lebererkrankung oder -funktionsstörung, einschließlich Leberzirrhose und/oder Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase oder Bilirubin ≥ 3-fach der Obergrenze des Normalwerts.
• Lungenkomorbidität, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Asthma, die eine tägliche orale Steroidgabe oder Ruhehypoxämie (< 90 % Sauerstoffsättigung mittels Pulsoximetrie) in der Raumluft erfordern.
• >10 Packungsjahre Rauchen.
• Verschlimmerung von COPD/Asthma, die eine systemische Steroidtherapie erfordert, innerhalb der letzten 6 Monate.
• Knochenmarksinsuffizienz, die nicht mit aktivem SLE zusammenhängt (nach Einschätzung des Prüfarztes) mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen < 1.500/mm3; Hämoglobinspiegel < 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.000/mm3; absolute Lymphozytenzahl </=500 mm3 oder Thrombozytenzahl ≤ 75.000/mm3

• Schwere Herzerkrankungen, Anomalien oder Eingriffe im Sinne von, aber nicht beschränkt auf:

  1. Unkontrollierte Angina pectoris oder instabile lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen
  2. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis von NKX019
  3. Jede frühere Koronararterien-Bypass-Operation
  4. ≥ Klasse III New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz (CHF), deutlich verringerte Ejektionsfraktion (EF ≤ 45 %) oder schwere Herzinsuffizienz
  5. Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) (Fridericia)-Intervall von > 480 ms
  6. Periphere Arterien-Bypass-Operation, Lungenembolie oder andere thrombotische oder embolische Ereignisse ≥ Grad 2 innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis von NKX019 12. Aktiver ZNS-SLE. 13. Aktive Blutungsstörungen.
• Jede sich überschneidende Autoimmunerkrankung, bei der die Erkrankung oder die Behandlung der Erkrankung die Studienbewertungen oder -ergebnisse beeinflussen kann (z. B. Sklerodermie mit erheblicher pulmonaler Hypertonie; jede Erkrankung, bei der eine zusätzliche Immunsuppression angezeigt ist). Überlappende Erkrankungen, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sich die Erkrankung oder Behandlung auf Beurteilungen oder Ergebnisse auswirkt (z. B. Sjögren-Syndrom) sind nicht ausgeschlossen.
• Schwangerschaft, Stillzeit oder, wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, fehlende Anwendung angemessener Verhütungsmaßnahmen oder geplante Eizellen- und Samenspende.
• Aktuelle/aktive Infektion und jede Infektion, die innerhalb der letzten 30 Tage nach der geplanten LD eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert.
• Vorgeschichte positiver HIV-Antikörper oder positiver Test beim Screening. Hepatitis B- oder C-positiv beim Screening, aktive Tuberkulose (TB) oder latente Tuberkulose, die eine supprimierende Therapie erfordert.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von NKX019 oder jede Operation, von der sich der Patient nicht erholt hat oder anhaltende Komplikationen auftreten.
• Malignität innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, mit Ausnahme von Basal- und Plattenepithelkarzinomen, die durch vollständige Entfernung behandelt werden. Zugelassen sind Personen mit zervikaler Dysplasie, bei der es sich um eine zervikale intraepitheliale Neoplasie handelt, die jedoch mit einer Konisation oder einer elektrochirurgischen Schleifenexzision behandelt wurde und bei denen sich ein normaler wiederholter Papanicolaou-Test durchgeführt hat.
• Vorherige Zelltherapie, einschließlich mesenchymaler, CAR-T- oder CAR-NK-Zellen.
• Frühere zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis von NKX019.

• Jede andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder bekannte Laboranomalie, von der nach Ansicht des Prüfers erwartet wird, dass sie:

  1. Erhöhen Sie das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von NKX019 verbundene Risiko
  2. Beeinträchtigen Sie den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung, die Einhaltung der Studienanforderungen oder die Interpretation der Studienergebnisse
  3. Machen Sie das Thema für den Einstieg in diese Studie ungeeignet
  4. Erfordern Sie die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die während der Studie als verboten aufgeführt sind
  5. Nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening
• Frühere Therapien für SLE, einschließlich Prüfsubstanzen, innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Lymphodepletion.
• Nehmen Sie derzeit eines der im Studienprotokoll verbotenen Medikamente ein oder benötigen Sie bekanntermaßen eines davon.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegenüber der Studienbehandlung, einschließlich LD; oder andere Bestandteile wie Humanserumalbumin oder Dimethylsulfoxid.