Anti-CD19 CAR-NK buňky u refrakterních/recidivujících autoimunitních onemocnění

Běžná inkluzní kritéria:

1. Věk 18-65 let, muž nebo žena;
2. Rutinní krevní obraz: hemoglobin ≥60 g/l, počet bílých krvinek ≥ 2,5×109/l, počet neutrofilů ≥1,0×109/l (žádná léčba faktorem stimulujícím kolonie během 2 týdnů před vyšetřením);
3. Funkce jater: ALT ≤3×ULN, AST≤3×ULN, TBIL≤1,5×ULN;
4. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5×ULN, protrombinový čas (PT) <1,5×ULN;
5. Srdeční funkce: dobrá hemodynamická stabilita;
6. Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie;
7. Dobrovolně se zúčastněte této studie a podepište formulář informovaného souhlasu, čímž souhlasíte s účastí na následné kontrole, jak je požadováno.

Systémová skleróza (SSc) Registrační kritéria:

1. Pacienti, kteří splňují klasifikační kritéria SSc ACR/EULAR 2013 a mají diagnózu systémové sklerózy;
2. trvání onemocnění pacienta ≤ 60 měsíců (definováno jako nástup prvních non-Raynaudových příznaků);
3. Pacientem upravené Rodnanovo kožní skóre (mRSS) ≥10 při vstupní návštěvě; nebo aktivní intersticiální plicní nemoc (ILD): zákal zabroušeného skla na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT), plicní funkce svědčící pro usilovnou vitální kapacitu (FVC) nebo difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) předpokládaná méně než 70 %;
4. A nebo B je třeba splnit:

A. Refrakterní nebo recidivující případy klasifikované jako nereagující na standardní terapii nebo recidivy onemocnění po remisi. Standardní léčba je definována jako užívání glukokortikoidů a cyklofosfamidu a také kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická léčiva včetně rituximabu, belimuximabu tocilizumab, atd.; B. Přítomnost progresivního onemocnění, konkrétně definovaného jako, během posledních 6 měsíců: a) Progrese kožního postižení: více než 25% zvýšení mRSS; nebo b) progrese onemocnění plic: 10% snížení FVC nebo 5% snížení FVC s 15% snížením DLCO.

Kritéria pro zařazení do idiopatické zánětlivé myopatie:

1. Diagnóza podle klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2017 pro zánětlivé myopatie, včetně dermatomyozitidy (DM), polymyozitidy (PM), syndromu antisyntetázových protilátek (ASS) a imunitně zprostředkované nekrotizující myozitidy (IMNM);
2. pacienti se svalovým postižením s manuálním testem síly-8 (MMT-8) mají skóre nižší než 142 a alespoň 2 abnormality v následujících 5 základních hodnoceních: Globální hodnocení lékaře (PhGA), Globální hodnocení pacienta (PtGA), Skóre aktivity extramuskulárního onemocnění ≥2 body, celkové skóre dotazníku pro hodnocení zdraví (HAQ) ≥0,25, hladina svalového enzymu ≥1,5×ULN); nebo MMT-8≥142 s aktivním intersticiálním plicním onemocněním (HRCT naznačuje opacity zabroušeného skla);
3. Pozitivní protilátky specifické pro myositidu;
4. A nebo B je třeba splnit:

A. Recidivující nebo refrakterní pacienti: relabující nebo reaktivní po remisi. Definice konvenční léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologické látky včetně rituximabu, belimumabu, tetaterceptu atd.; B. Pacienti s progresivním onemocněním: rychle progredující intersticiální pneumonie v krátkém časovém období.

Kritéria pro zařazení do vaskulitidy související s ANCA:

1. Splňuje KLASIFIKAČNÍ KRITÉRIA VASKULITIDY SPOJENÉ S ANCA 2022 ACR/EULAR, VČETNĚ MIKROSKOPICKÉ POLYANGIITIDY (MPA), GRANULOMATÓZY S POLYANGIITIDOU (MPA);
2. Pozitivní PR3-ANCA nebo MPO-ANCA (buď předchozí nebo aktuální pozitivní);
3. skóre Birminghamské škály aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥ 15 bodů a alespoň 1 hlavní položka způsobená aktivní vaskulitidou nebo alespoň 3 nezávažné položky nebo alespoň postižení ledvin hematurie, proteinurie;
4. odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥15 ml/min/1,73 m2 (metoda MDRD);
5. Definice refrakterní/recidivující: Konvenční léčba, která zůstává neúčinná déle než 6 měsíců, nebo recidiva onemocnění po remisi. Definice konvenční léčby: užívání glukokortikoidů (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, jakož i jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologická léčiva včetně rituximabu, belimumabu, tocilizumabu atd.

Kritéria pro zařazení do Sjögrenova syndromu:

1. Splňujte standardy European and American Consensus Group (AECG) z roku 2002 nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR pro primární Sjögrenův syndrom (pSS) z roku 2016;
2. pozitivní anti-SSA/Ro-60 protilátka;
3. Definice aktivity onemocnění: skóre EULAR Sjögrenova Syndromu Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 5;
4. Definice recidivy/refrakterní: Konvenční léčba, která zůstává neúčinná déle než 6 měsíců, nebo recidiva onemocnění po remisi. Konvenční léčba je definována jako použití glukokortikoidů (>1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu, jakož i jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologické látky včetně belimumabu, rituximabu a tocilizumabu.

Kritéria pro zařazení do antifosfolipidového syndromu:

1. Primární antifosfolipidový syndrom splňující kritéria Sydney z roku 2006;
2. Střední až vysoký titr fosfolipidových protilátek (aPL) pozitivní: lupus antikoagulant (LA), IgG nebo IgM anti-β2 glykoprotein 1 protilátka (anti-β2-GP1) nebo antikardiolipinová protilátka (aCL), alespoň 2krát nebo vícekrát pozitivní, s interval delší než 12 týdnů;
3. A nebo B je třeba splnit:

A. Definice refrakterní/recidivující: recidivující trombóza se standardní terapií warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K koagulací (INR udržovaná v rozmezí požadovaném pro léčbu) nebo standardní terapeutickou dávkou nízkomolekulárního heparinu (LMWH) s glukokortikoidy a cyklofosfamidem; B. Katastrofický antifosfolipidový syndrom vyžaduje následující čtyři kritéria: (1) postižení ≥ 3 orgánů, systémů a/nebo tkání (vaskulární embolie vyžaduje rentgenový důkaz, postižení ledvin vyžaduje > 50% zvýšení kreatininu, krevní tlak > 180/100 mmHg a/nebo bílkovina v moči >0,5 g/24 hodin); (2) všechny klinické projevy se objeví současně nebo postupně během 1 týdne; (3) Patologický podklad pro přítomnost uzávěru malé cévy alespoň v jednom orgánu nebo tkáni (pro patologickou diagnózu je nutný průkaz cévní embolie, občas komplikované vaskulitickými projevy); (4) Pozitivní aPL protilátka.

Společná kritéria vyloučení:

1. V kombinaci s jinými onemocněními pojivové tkáně;
2. Postižení důležitých orgánů: srdce (jedinci se závažnějším onemocněním srdce, jako je angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a arytmie), ledviny (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), játra (ALT>3×ULN, AST>3×ULN, TBIL >1,5×ULN), plíce (FVC < 50 % předpokládané hodnoty nebo hemoglobinem korigované DLCO < 40 % předpokládané hodnoty), hematologické (leukocyty < 2,5×109/l, počet neutrofilů <1,0×109/l, HGB<60g/L) atd.;
3. Abnormální test na hepatitidu B nebo hepatitidu C indikující aktivní infekci nebo chronickou infekci, včetně pozitivního testu HBsAg nebo HBcAb a pozitivních protilátek proti hepatitidě C;
4. Mít aktivní tuberkulózu nebo latentní tuberkulózu;
5. Sérologická pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známá anamnéza infekce HIV;
6. Přítomnost jakékoli známé závažné aktivní infekce (včetně bakteriální, virové, plísňové atd.), včetně těch, které vyžadují hospitalizaci nebo intravenózní antibiotickou léčbu během 4 týdnů před screeningem a perorální antibiotickou léčbu během 2 týdnů před screeningem; Ti, kteří mají různé chronické infekce a v současné době dostávají odpovídající léčbu, jako je pneumocystóza, cytomegalovirus, herpes zoster, atypické mykobakterie atd.;
7. Pacienti s primární nebo sekundární imunodeficiencí;
8. nedostatek IgA (<10 mg/dl) nebo nedostatek IgG (<400 mg/dl);
9. absolvování jiné hodnocené léčby drogami nebo účast na jakékoli jiné studii drog do 3 měsíců před screeningem;
10. Anamnéza dokumentované a potvrzené malignity během 5 let před screeningem, s výjimkou bazaliomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl vhodně léčen nebo resekován;
11. pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují nedávné těhotenství, nebo které nejsou ochotny používat spolehlivou antikoncepční metodu antikoncepce po dobu trvání studie;
12. Ti, kteří byli v minulosti alergičtí na lidské nebo myší proteiny a monoklonální protilátky;
13. Obdrželi živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před randomizací;
14. Pacienti, u kterých se neočekává, že budou splňovat požadavky protokolu nebo se u nich neočekává, že dokončí studii podle plánu (jako jsou pacienti s psychiatrickými poruchami, anamnézou alkoholismu, užívání drog nebo jiných látek);
15. Další podmínky, které zkoušející nepovažuje pacienta za vhodného pro vstup do studie.

Kritéria vyloučení systémové sklerózy:

1. lokalizované kožní SSc;
2. doba trvání onemocnění je delší než 5 let (definováno jako nástup prvního non-RP příznaku);
3. syndrom podobný SSc související s faktory prostředí, jako je vinylchlorid, bleomycin atd.;
4. Jakákoli anamnéza sklerodermické renální krize;
5. středně a vysoce riziková plicní hypertenze;
6. Aktivní antrální vazodilatace.

Kritéria vyloučení idiopatické zánětlivé myopatie:

1. myopatie vyvolaná léky;
2. myositida s inkluzními tělísky;
3. Myositida spojená s nádorem (myositida vyskytující se do 2 let od diagnózy nádoru).

Kritéria vyloučení vaskulitidy související s ANCA:

1. alveolární krvácení, vyžadující invazivní plicní ventilaci, u níž se očekává, že bude trvat déle, než je doba screeningu;
2. Potřeba dialýzy nebo plazmaferézy během screeningu;
3. Podstoupili transplantaci ledviny.

Kritéria vyloučení Sjögrenova syndromu:

1. V kombinaci s jaterní cirhózou;
2. v kombinaci s aplastickou anémií (AA), myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo jinými myeloproliferativními poruchami (MPD);
3. trombocytopenie vyvolaná léky;
4. Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/mikrotrombotické vaskulární onemocnění (TMA).

Kritéria vyloučení antifosfolipidového syndromu:

1. porodnická APS;
2. APS zahrnuje další CTD;
3. APS zahrnuje nervový systém.