Cellule CAR-NK anti-CD19 nelle malattie autoimmuni refrattarie/recidivanti

Criteri comuni di inclusione:

1. Età 18-65 anni, maschio o femmina;
2. Emocromo di routine: emoglobina ≥ 60 g/L, conta dei globuli bianchi ≥ 2,5×109/L, conta dei neutrofili ≥ 1,0×109/L (nessun trattamento con fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima dell'esame);
3. Funzionalità epatica: ALT ≤3×ULN, AST≤3×ULN, TBIL≤1,5×ULN;
4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5×ULN, tempo di protrombina (PT) <1,5×ULN;
5. Funzione cardiaca: buona stabilità emodinamica;
6. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio;
7. Partecipare volontariamente a questo studio e firmare il modulo di consenso informato, accettando di partecipare al follow-up come richiesto.

Criteri di iscrizione alla sclerosi sistemica (SSc):

1. Pazienti che soddisfano i criteri di classificazione SSc dell'ACR/EULAR 2013 e hanno una diagnosi di sclerosi sistemica;
2. durata della malattia del paziente ≤ 60 mesi (definita come la comparsa dei primi sintomi non-Raynaud);
3. Punteggio cutaneo Rodnan modificato dal paziente (mRSS) ≥ 10 alla visita basale; o malattia polmonare interstiziale attiva (ILD): opacità a vetro smerigliato alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT), funzione polmonare suggestiva di capacità vitale forzata (FVC) o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) inferiore al 70% del previsto;
4. A o B devono essere soddisfatti:

A. Casi refrattari o recidivi classificati come mancata risposta alla terapia standard o recidiva della malattia dopo la remissione. Il trattamento standard è definito come l'uso di glucocorticoidi e ciclofosfamide, nonché di uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori, per più di 6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e farmaci biologici inclusi rituximab, belimumab, tocilizumab, ecc.; B. Presenza di malattia progressiva, specificatamente definita come, negli ultimi 6 mesi: a) Progressione del coinvolgimento cutaneo: aumento di oltre il 25% in mRSS; oppure b) progressione della malattia polmonare: riduzione del 10% della FVC, o riduzione del 5% della FVC con riduzione del 15% della DLCO.

Criteri di iscrizione alla miopatia infiammatoria idiopatica:

1. Diagnosi secondo i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 per le miopatie infiammatorie, tra cui dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), sindrome da anticorpi antisintetasi (ASS) e miosite necrotizzante immunomediata (IMNM);
2. pazienti con coinvolgimento muscolare con un punteggio del test di forza manuale-8 (MMT-8) inferiore a 142 e almeno 2 anomalie nelle seguenti 5 valutazioni principali: Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA), Extramuscular Disease Activity Score ≥2 punti, punteggio totale del questionario di valutazione della salute (HAQ) ≥0,25, livello degli enzimi muscolari ≥1,5×ULN); o MMT-8≥142 con malattia polmonare interstiziale attiva (la HRCT suggerisce opacità a vetro smerigliato);
3. Anticorpi specifici per la miosite positivi;
4. A o B devono essere soddisfatti:

A. Pazienti recidivanti o refrattari: recidivanti o reattivi dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/kg/die) e ciclofosfamide e uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e farmaci biologici tra cui rituximab, belimumab, tetatercept, ecc.; B. Pazienti con malattia progressiva: polmonite interstiziale a rapida progressione in un breve periodo di tempo.

Criteri di iscrizione per vasculite associata ad ANCA:

1. Soddisfa i CRITERI DI CLASSIFICAZIONE DELLA VASCULITE ANCA-ASSOCIATA 2022 ACR/EULAR, COMPRESE LA POLIANGIITE MICROSCOPICA (MPA), LA GRANULOMATOSI CON POLIANGIITE (MPA);
2. PR3-ANCA o MPO-ANCA positivi (positivo precedente o attuale);
3. Punteggio della Birmingham Vasculite Activity Scale (BVAS) ≥ 15 punti e almeno 1 elemento maggiore causato da vasculite attiva, o almeno 3 elementi non importanti, o almeno ematuria da coinvolgimento renale, proteinuria;
4. velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥15 ml/minuto/1,73 m2 (metodo MDRD);
5. Definizione di refrattario/recidivo: trattamento convenzionale che rimane inefficace per più di 6 mesi o recidiva della malattia dopo la remissione. Definizione del trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi (più di 1 mg/kg/giorno) e ciclofosfamide, nonché uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e farmaci biologici inclusi rituximab, belimumab, tocilizumab, ecc.

Criteri di iscrizione per la sindrome di Sjögren:

1. Soddisfare gli standard del Consensus Group europeo e americano (AECG) del 2002 o i criteri di classificazione della sindrome di Sjögren primaria (pSS) ACR/EULAR del 2016;
2. anticorpo anti-SSA/Ro-60 positivo;
3. Definizione di attività della malattia: punteggio EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥ 5;
4. Definizione di recidiva/refrattario: trattamento convenzionale che rimane inefficace per più di 6 mesi o recidiva della malattia dopo la remissione. Il trattamento convenzionale è definito come l'uso di glucocorticoidi (>1 mg/kg/die) e ciclofosfamide, nonché di uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici tra cui belimumab, rituximab e tocilizumab.

Criteri di arruolamento della sindrome antifosfolipidica:

1. Sindrome antifosfolipidica primaria che soddisfa i criteri di Sydney del 2006;
2. Positivo per anticorpi fosfolipidici (aPL) a titolo medio-alto: anticorpo lupus anticoagulante (LA), anticorpo IgG o IgM anti-β2 glicoproteina 1 (anti-β2-GP1) o anticorpo anticardiolipina (aCL), almeno 2 o più volte positivo, con un intervallo superiore a 12 settimane;
3. A o B devono essere soddisfatti:

A. Definizione di refrattario/recidivante: trombosi ricorrente con terapia standard con warfarin o altro antagonista della vitamina K della coagulazione (INR mantenuto entro il range richiesto per il trattamento), o dose terapeutica standard di eparina a basso peso molecolare (LMWH) con glucocorticoidi e ciclofosfamide; B. La sindrome antifosfolipidica catastrofica richiede i seguenti quattro criteri: (1) coinvolgimento di ≥ 3 organi, sistemi e/o tessuti (l'embolia vascolare richiede evidenza radiografica, il coinvolgimento renale richiede un aumento della creatinina >50%, pressione arteriosa > 180/100 mmHg e/o proteine ​​urinarie >0,5 g/24 ore); (2) tutte le manifestazioni cliniche compaiono simultaneamente o in sequenza entro 1 settimana; (3) Base patologica per la presenza di occlusione di piccoli vasi in almeno un organo o tessuto (per la diagnosi patologica è necessaria la prova di embolia vascolare, occasionalmente complicata da manifestazioni vasculitiche); (4) Anticorpo aPL positivo.

Criteri comuni di esclusione:

1. Combinato con altre malattie del tessuto connettivo;
2. Coinvolgimento di organi importanti: cuore (soggetti con malattie cardiache più gravi, come angina, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e aritmie), rene (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), fegato (ALT>3×ULN, AST>3×ULN, TBIL >1,5×ULN), polmonare (FVC <50% previsto o DLCO corretto per emoglobina <40% previsto), ematologico (leucociti < 2,5×109/L, conta dei neutrofili <1,0×109/L, HGB<60g/L), ecc.;
3. Test anomalo dell'epatite B o dell'epatite C che indica un'infezione attiva o un'infezione cronica, incluso il test HBsAg o HBcAb positivo e l'anticorpo dell'epatite C positivo;
4. Avere tubercolosi attiva o tubercolosi latente;
5. Positività sierologica al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o storia nota di infezione da HIV;
6. Presenza di qualsiasi infezione attiva grave nota (comprese batteriche, virali, fungine, ecc.), comprese quelle che richiedono ricovero ospedaliero o terapia antibiotica per via endovenosa entro 4 settimane prima dello screening e terapia antibiotica orale entro 2 settimane prima dello screening; Coloro che hanno varie infezioni croniche e stanno attualmente ricevendo cure corrispondenti, come pneumocistosi, citomegalovirus, herpes zoster, micobatteri atipici, ecc.;
7. Pazienti con immunodeficienza primaria o secondaria;
8. Carenza di IgA (<10 mg/dL) o carenza di IgG (<400 mg/dL);
9. Ricevere altri trattamenti farmacologici sperimentali o partecipare a qualsiasi altro studio farmacologico entro 3 mesi prima dello screening;
10. Anamnesi di tumore maligno documentato e confermato nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle o del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o resecato;
11. Pazienti che sono incinte, che allattano o che stanno pianificando una gravidanza recente o che non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per la durata dello studio;
12. Coloro che in passato sono stati allergici alle proteine ​​umane o murine e agli anticorpi monoclonali;
13. Ricevuto vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione;
14. Pazienti che non sono tenuti a rispettare i requisiti del protocollo o che non sono tenuti a completare lo studio come previsto (come quelli con disturbi psichiatrici, storia di alcolismo, abuso di droghe o altre sostanze);
15. Altre condizioni per le quali lo sperimentatore considera il paziente non idoneo a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione della sclerosi sistemica:

1. SSc cutanea localizzata;
2. la durata della malattia è superiore a 5 anni (definita come insorgenza del primo sintomo non RP);
3. Sindrome simil-SSc correlata a fattori ambientali, come cloruro di vinile, bleomicina, ecc.;
4. Qualsiasi storia di crisi renale sclerodermica;
5. ipertensione polmonare a rischio intermedio e alto;
6. Vasodilatazione antrale attiva.

Criteri di esclusione della miopatia infiammatoria idiopatica:

1. miopatia indotta da farmaci;
2. miosite da corpi inclusi;
3. Miosite associata al tumore (miosite che si verifica entro 2 anni dalla diagnosi del tumore).

Criteri di esclusione della vasculite associata ad ANCA:

1. emorragia alveolare, che richiede ventilazione polmonare invasiva, che dovrebbe durare più a lungo del tempo di screening;
2. Necessità di dialisi o plasmaferesi durante lo screening;
3. Ho subito un trapianto di rene.

Criteri di esclusione della sindrome di Sjögren:

1. Combinato con cirrosi epatica;
2. Combinato con anemia aplastica (AA), sindrome mielodisplastica (MDS) o altri disturbi mieloproliferativi (MPD);
3. trombocitopenia indotta da farmaci;
4. Porpora trombotica trombocitopenica (TTP)/malattia vascolare microtrombotica (TMA).

Criteri di esclusione della sindrome antifosfolipidica:

1. APS ostetrica;
2. APS incorpora altri CTD;
3. L'APS coinvolge il sistema nervoso.