Anti-CD19 CAR-NK celler i refraktære/tilbagefaldende autoimmune sygdomme

Almindelige inklusionskriterier:

1. Alder 18-65 år gammel, mand eller kvinde;
2. Rutinemæssig blodtælling: hæmoglobin ≥60g/L, antal hvide blodlegemer ≥ 2,5×109/L, neutrofiltal ≥1,0×109/L (ingen behandling med kolonistimulerende faktor inden for 2 uger før undersøgelse);
3. Leverfunktion: ALT ≤3×ULN, AST≤3×ULN, TBIL≤1,5×ULN;
4. Koagulationsfunktion: internationalt normaliseret forhold (INR) < 1,5×ULN, protrombintid (PT) <1,5×ULN;
5. Hjertefunktion: god hæmodynamisk stabilitet;
6. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest og acceptere at bruge effektiv prævention under forsøget;
7. Deltag frivilligt i denne undersøgelse og underskriv den informerede samtykkeformular og accepterer at deltage i opfølgningen efter behov.

Tilmeldingskriterier for systemisk sklerose (SSc):

1. Patienter, der opfylder SSc-klassificeringskriterierne i 2013 ACR/EULAR og har en diagnose af systemisk sklerose;
2. patientens sygdomsvarighed ≤ 60 måneder (defineret som begyndelsen af ​​de første ikke-Raynauds symptomer);
3. Patientmodificeret Rodnan-hudscore (mRSS) ≥10 ved baseline-besøget; eller aktiv interstitiel lungesygdom (ILD): jord-glas-opacitet på computertomografi med høj opløsning (HRCT), lungefunktion, der tyder på forceret vital kapacitet (FVC) eller diffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) mindre end 70 % forudsagt;
4. A eller B skal opfyldes:

A. Refraktære eller recidiverende tilfælde klassificeret som ikke-respons på standardbehandling eller sygdomstilbagefald efter remission. Standardbehandling er defineret som brugen af ​​glukokortikoider og cyclophosphamid, samt et hvilket som helst af følgende immunmodulerende lægemidler, i mere end 6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive ritumuximab, belimuximab, tocilizumab osv.; B. Tilstedeværelse af progressiv sygdom, specifikt defineret som inden for de seneste 6 måneder: a) Progression af kutan involvering: mere end 25 % stigning i mRSS; eller b) progression af lungesygdom: 10 % reduktion i FVC eller 5 % reduktion i FVC med 15 % reduktion i DLCO.

Tilmeldingskriterier for idiopatisk inflammatorisk myopati:

1. Diagnose i henhold til 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterierne for inflammatoriske myopatier, herunder dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), antisynthetase antistof syndrom (ASS) og immunmedieret nekrotiserende myositis (IMNM);
2. patienter med muskelinvolvering med en manuel styrketest-8 (MMT-8) scorer mindre end 142 og mindst 2 abnormiteter i følgende 5 kernevurderinger: Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA), Extramuscular Disease Activity Score ≥2 point, Health Assessment Questionnaire (HAQ) samlet score ≥0,25, muskelenzymniveau ≥1,5×ULN); eller MMT-8≥142 med aktiv interstitiel lungesygdom (HRCT tyder på opaciteter af jordglas);
3. Positive myositis-specifikke antistoffer;
4. A eller B skal opfyldes:

A. Recidiverende eller refraktære patienter: recidiverende eller reaktive efter remission. Definition af konventionel behandling: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/d) og cyclophosphamid og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin , og biologiske lægemidler, herunder rituximab, belimumab, tetatercept, etc.; B. Patienter med progressiv sygdom: hurtig progressiv interstitiel lungebetændelse på kort tid.

ANCA-associeret vaskulitis tilmeldingskriterier:

1. Opfylder 2022 ACR/EULAR ANCA-ASSOCIERET VASCULITIS KLASSIFIKATIONSKRITERIER, INKLUSIVE MICROSCOPIC POLYANGIITIS (MPA), GRANULOMATOSIS WITH POLYANGIITIS (MPA);
2. Positiv PR3-ANCA eller MPO-ANCA (enten tidligere eller nuværende positiv);
3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS)-score på ≥ 15 point og mindst 1 hovedelement forårsaget af aktiv vaskulitis, eller mindst 3 ikke-større punkter, eller mindst nyrepåvirket hæmaturi, proteinuri;
4. estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥15 ml/minut/1,73 m2 (MDRD metode);
5. Definition af refraktær/tilbagefaldende: Konventionel behandling, der forbliver ineffektiv i mere end 6 måneder, eller sygdomstilbagefald efter remission. Konventionel behandlingsdefinition: brug af glukokortikoider (mere end 1 mg/kg/dag) og cyclophosphamid, samt et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske midler inklusive rituximab, belimumab, tocilizumab osv.

Tilmeldingskriterier for Sjögrens syndrom:

1. Opfyld 2002 European and American Consensus Group (AECG) standarderne eller 2016 ACR/EULAR Primary Sjögrens Syndrome (pSS) klassifikationskriterierne;
2. positivt anti-SSA/Ro-60 antistof;
3. Definition af sygdomsaktivitet: EULAR Sjögrens Syndrom Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥ 5;
4. Definition af recidiv/refraktær: Konventionel behandling, der forbliver ineffektiv i mere end 6 måneder, eller sygdomsgentagelse efter remission. Konventionel behandling er defineret som brugen af ​​glukokortikoider (>1 mg/kg/dag) og cyclophosphamid samt et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler: antimalariamidler, azathioprin, mycophenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin og biologiske lægemidler, herunder belimumab, rituximab og tocilizumab.

Tilmeldingskriterier for antiphospholipid syndrom:

1. Primært antiphospholipidsyndrom, der opfylder Sydney-kriterierne fra 2006;
2. Medium til høj titer phospholipid antistof (aPL) positiv: lupus antikoagulant (LA), IgG eller IgM anti-β2 glycoprotein 1 antistof (anti-β2-GP1) eller anticardiolipin antistof (aCL), mindst 2 eller flere gange positivt, med en interval på mere end 12 uger;
3. A eller B skal opfyldes:

A. Definition af refraktær/tilbagefaldende: tilbagevendende trombose med standardbehandling med warfarin eller anden vitamin K-antagonistkoagulation (INR bibeholdes inden for det område, der kræves til behandling), eller standard terapeutisk dosis lavmolekylært heparin (LMWH) med glukokortikoider og cyclophosphamid; B. Katastrofalt antiphospholipidsyndrom kræver følgende fire kriterier: (1) involvering af ≥ 3 organer, systemer og/eller væv (vaskulær emboli kræver radiografisk bevis, nyrepåvirkning kræver >50 % stigning i kreatinin, blodtryk > 180/100 mmHg og/eller urinprotein >0,5 g/24 timer); (2) alle kliniske manifestationer optræder samtidigt eller sekventielt inden for 1 uge; (3) Patologisk grundlag for tilstedeværelsen af ​​okklusion af små kar i mindst ét ​​organ eller væv (bevis på vaskulær emboli er påkrævet til patologisk diagnose, lejlighedsvis kompliceret af vaskulitiske manifestationer); (4) Positivt aPL-antistof.

Almindelige ekskluderingskriterier:

1. Kombineret med andre bindevævssygdomme;
2. Inddragelse af vigtige organer: hjerte (individer med mere alvorlig hjertesygdom, såsom angina, myokardieinfarkt, hjertesvigt og arytmier), nyre (eGFR < 15 ml/min/1,73m2), lever (ALT>3×ULN, AST>3×ULN, TBIL >1,5×ULN), lunge (FVC <50 % forudsagt eller hæmoglobinkorrigeret DLCO <40 % forudsagt), hæmatologisk (leukocyt < 2,5×109/L, neutrofiltal <1,0×109/L, HGB<60g/L), etc.;
3. Unormal hepatitis B- eller hepatitis C-test, der indikerer aktiv infektion eller kronisk infektion, herunder positiv HBsAg- eller HBcAb-test og positivt hepatitis C-antistof;
4. Har aktiv tuberkulose eller latent tuberkulose;
5. Human immundefekt virus (HIV) serologisk positivitet eller kendt historie om HIV-infektion;
6. Tilstedeværelse af enhver kendt alvorlig aktiv infektion (inklusive bakteriel, viral, svampeinfektion osv.), inklusive dem, der kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotikabehandling inden for 4 uger før screening og oral antibiotikabehandling inden for 2 uger før screening; Dem, der har forskellige kroniske infektioner og i øjeblikket modtager tilsvarende behandling, såsom pneumocystose, cytomegalovirus, herpes zoster, atypiske mykobakterier osv.;
7. Patienter med primær eller sekundær immundefekt;
8. IgA-mangel (<10 mg/dL) eller IgG-mangel (<400 mg/dL);
9. Modtagelse af anden afprøvende lægemiddelbehandling eller deltagelse i ethvert andet lægemiddelforsøg inden for 3 måneder før screening;
10. Anamnese med dokumenteret og bekræftet malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af basalcellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet korrekt behandlet eller resekeret;
11. Patienter, der er gravide, ammer eller planlægger en nylig graviditet, eller som ikke er villige til at bruge en pålidelig præventionsmetode i undersøgelsens varighed;
12. De, der tidligere har været allergiske over for humane eller murine proteiner og monoklonale antistoffer;
13. Modtog levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før randomisering;
14. Patienter, der ikke forventes at overholde kravene i protokollen eller ikke forventes at gennemføre forsøget som planlagt (såsom dem med psykiatriske lidelser, historie med alkoholisme, stofmisbrug eller andet stofmisbrug);
15. Andre forhold, som investigator vurderer, at patienten ikke er egnet til at indgå i forsøget.

Udelukkelseskriterier for systemisk sklerose:

1. Lokaliseret kutan SSc;
2. sygdommens varighed er mere end 5 år (defineret som begyndelsen af ​​det første ikke-RP-symptom);
3. SSc-lignende syndrom relateret til miljøfaktorer, såsom vinylchlorid, bleomycin, etc.;
4. Enhver historie med sklerodermi nyrekrise;
5. mellem- og højrisiko pulmonal hypertension;
6. Aktiv antral vasodilatation.

Udelukkelseskriterier for idiopatisk inflammatorisk myopati:

1. lægemiddel-induceret myopati;
2. inklusionslegeme myositis;
3. Tumor-associeret myositis (myositis opstår inden for 2 år efter diagnosticering af tumor).

ANCA-associeret vaskulitis eksklusionskriterier:

1. alveolær blødning, der kræver invasiv lungeventilation, som forventes at vare længere end screeningstiden;
2. Behov for dialyse eller plasmaferese under screening;
3. Har gennemgået en nyretransplantation.

Sjögrens syndrom udelukkelseskriterier:

1. Kombineret med levercirrhose;
2. Kombineret med aplastisk anæmi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller andre myeloproliferative lidelser (MPD);
3. lægemiddel-induceret trombocytopeni;
4. Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)/mikrotrombotisk vaskulær sygdom (TMA).

Eksklusionskriterier for antiphospholipid syndrom:

1. Obstetrisk APS;
2. APS inkorporerer andre CTD'er;
3. APS involverer nervesystemet.