Anti-CD19-CAR-NK-Zellen bei refraktären/rezidivierten Autoimmunerkrankungen

Allgemeine Aufnahmekriterien:

1. Alter 18–65 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Routine-Blutbild: Hämoglobin ≥60 g/L, Leukozytenzahl ≥ 2,5×109/L, Neutrophilenzahl ≥1,0×109/L (keine Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der Untersuchung);
3. Leberfunktion: ALT ≤3×ULN, AST≤3×ULN, TBIL≤1,5×ULN;
4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) < 1,5×ULN, Prothrombinzeit (PT) <1,5×ULN;
5. Herzfunktion: gute hämodynamische Stabilität;
6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des Versuchs eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden;
7. Nehmen Sie freiwillig an dieser Studie teil, unterzeichnen Sie die Einverständniserklärung und erklären Sie sich damit einverstanden, bei Bedarf an der Nachuntersuchung teilzunehmen.

Aufnahmekriterien für systemische Sklerose (SSc):

1. Patienten, die die SSc-Klassifizierungskriterien des ACR/EULAR 2013 erfüllen und bei denen eine systemische Sklerose diagnostiziert wurde;
2. die Krankheitsdauer des Patienten ≤ 60 Monate (definiert als das Einsetzen der ersten Nicht-Raynaud-Symptome);
3. Vom Patienten modifizierter Rodnan-Haut-Score (mRSS) ≥10 beim Basisbesuch; oder aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD): Milchglastrübung in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT), Lungenfunktion, die auf eine erzwungene Vitalkapazität (FVC) oder eine Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) von weniger als 70 % der Prognose hindeutet;
4. A oder B muss erfüllt sein:

A. Refraktäre oder rezidivierende Fälle, klassifiziert als Nichtansprechen auf die Standardtherapie oder Wiederauftreten der Krankheit nach Remission. Als Standardbehandlung gilt die Anwendung von Glukokortikoiden und Cyclophosphamid sowie eines der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel über mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab, Tocilizumab usw.; B. Vorliegen einer fortschreitenden Erkrankung, insbesondere definiert als innerhalb der letzten 6 Monate: a) Fortschreiten der Hautbeteiligung: mehr als 25 % Anstieg des mRSS; oder b) Fortschreiten der Lungenerkrankung: 10 %ige Reduzierung des FVC oder 5 %ige Reduzierung des FVC mit 15 %iger Reduzierung des DLCO.

Aufnahmekriterien für idiopathische entzündliche Myopathie:

1. Diagnose gemäß den EULAR/ACR-Klassifizierungskriterien 2017 für entzündliche Myopathien, einschließlich Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), Antisynthetase-Antikörper-Syndrom (ASS) und immunvermittelte nekrotisierende Myositis (IMNM);
2. Patienten mit Muskelbeteiligung bei einem manuellen Krafttest-8 (MMT-8) erreichen einen Wert von weniger als 142 und weisen mindestens 2 Anomalien in den folgenden 5 Kernbewertungen auf: Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA), Extramuscular Disease Activity Score ≥2 Punkte, Gesamtpunktzahl des Health Assessment Questionnaire (HAQ) ≥0,25, Muskelenzymspiegel ≥1,5×ULN); oder MMT-8≥142 mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (HRCT deutet auf Milchglastrübungen hin);
3. Positive Myositis-spezifische Antikörper;
4. A oder B muss erfüllt sein:

A. Rückfall- oder refraktäre Patienten: Rückfall oder reaktiv nach Remission. Definition einer konventionellen Behandlung: Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel über mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab, Tetatercept usw.; B. Patienten mit fortschreitender Erkrankung: schnell fortschreitende interstitielle Pneumonie in kurzer Zeit.

Aufnahmekriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis:

1. Erfüllt die ACR/EULAR ANCA-ASSOZIIERTEN VASKULITIS-KLASSIFIZIERUNGSKRITERIEN 2022, EINSCHLIESSLICH MIKROSKOPISCHE POLYANGIITIS (MPA), GRANULOMATOSIS MIT POLYANGIITIS (MPA);
2. Positives PR3-ANCA oder MPO-ANCA (entweder zuvor oder aktuell positiv);
3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS)-Score von ≥ 15 Punkten und mindestens 1 Hauptelement, das durch aktive Vaskulitis verursacht wird, oder mindestens 3 nicht schwerwiegende Elemente oder mindestens Hämaturie mit Nierenbeteiligung, Proteinurie;
4. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥15 ml/Minute/1,73 m2 (MDRD-Methode);
5. Definition von refraktär/rezidivierend: Konventionelle Behandlung, die länger als 6 Monate wirkungslos bleibt, oder Wiederauftreten der Krankheit nach Remission. Konventionelle Behandlungsdefinition: Verwendung von Glukokortikoiden (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Ciclosporin und Biologika einschließlich Rituximab, Belimumab, Tocilizumab usw.

Aufnahmekriterien für das Sjögren-Syndrom:

1. Erfüllen Sie die Standards der European and American Consensus Group (AECG) von 2002 oder die ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien für das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) von 2016;
2. positiver Anti-SSA/Ro-60-Antikörper;
3. Definition der Krankheitsaktivität: EULAR-Sjögren-Syndrom-Krankheitsaktivitätsindex (ESSDAI)-Score ≥ 5;
4. Definition von Rezidiv/Refraktärität: Konventionelle Behandlung, die länger als 6 Monate wirkungslos bleibt, oder Wiederauftreten der Krankheit nach Remission. Konventionelle Behandlung ist definiert als die Verwendung von Glukokortikoiden (>1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie einem oder mehreren der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und Biologika einschließlich Belimumab, Rituximab und Tocilizumab.

Aufnahmekriterien für das Antiphospholipid-Syndrom:

1. Primäres Antiphospholipid-Syndrom, das die Sydney-Kriterien von 2006 erfüllt;
2. Phospholipid-Antikörper (aPL) mit mittlerem bis hohem Titer positiv: Lupus-Antikoagulans (LA), IgG- oder IgM-Anti-β2-Glykoprotein-1-Antikörper (Anti-β2-GP1) oder Anticardiolipin-Antikörper (aCL), mindestens 2-mal oder mehrmals positiv, mit einem Intervall von mehr als 12 Wochen;
3. A oder B muss erfüllt sein:

A. Definition von refraktär/rezidivierend: wiederkehrende Thrombose mit Standardtherapie mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten zur Gerinnung (INR wird innerhalb des für die Behandlung erforderlichen Bereichs gehalten) oder standardmäßige therapeutische Dosis von niedermolekularem Heparin (LMWH) mit Glukokortikoiden und Cyclophosphamid; B. Das katastrophale Antiphospholipid-Syndrom erfordert die folgenden vier Kriterien: (1) Beteiligung von ≥ 3 Organen, Systemen und/oder Geweben (Gefäßembolie erfordert radiologischen Nachweis, Nierenbeteiligung erfordert einen Anstieg des Kreatinins um > 50 %, Blutdruck > 180/100). mmHg und/oder Urinprotein >0,5 g/24 Stunden); (2) alle klinischen Manifestationen treten gleichzeitig oder nacheinander innerhalb einer Woche auf; (3) Pathologische Grundlage für das Vorliegen eines Verschlusses kleiner Gefäße in mindestens einem Organ oder Gewebe (für die pathologische Diagnose ist der Nachweis einer Gefäßembolie erforderlich, die gelegentlich durch vaskulitische Manifestationen erschwert wird); (4) Positiver aPL-Antikörper.

Allgemeine Ausschlusskriterien:

1. Kombiniert mit anderen Bindegewebserkrankungen;
2. Beteiligung wichtiger Organe: Herz (Personen mit schwereren Herzerkrankungen wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Arrhythmien), Niere (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), Leber (ALT>3×ULN, AST>3×ULN, TBIL >1,5×ULN), Lunge (FVC < 50 % des Solls oder Hämoglobin-korrigierter DLCO < 40 % des Solls), hämatologisch (Leukozyten < 2,5 × 109/l, Neutrophilenzahl < 1,0 × 109/l, HGB<60g/L) usw.;
3. Abnormaler Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Test, der auf eine aktive oder chronische Infektion hinweist, einschließlich positivem HBsAg- oder HBcAb-Test und positivem Hepatitis-C-Antikörper;
4. an aktiver Tuberkulose oder latenter Tuberkulose leiden;
5. Serologische Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion;
6. Vorliegen einer bekannten schwerwiegenden aktiven Infektion (einschließlich Bakterien, Viren, Pilzen usw.), einschließlich solcher, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening und eine orale Antibiotikatherapie innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordern; Diejenigen, die an verschiedenen chronischen Infektionen leiden und derzeit eine entsprechende Behandlung erhalten, wie z. B. Pneumozystose, Zytomegalievirus, Herpes Zoster, atypische Mykobakterien usw.;
7. Patienten mit primärer oder sekundärer Immunschwäche;
8. IgA-Mangel (<10 mg/dl) oder IgG-Mangel (<400 mg/dl);
9. Erhalt einer anderen Prüfpräparatbehandlung oder Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
10. Anamnese einer dokumentierten und bestätigten Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme eines Basalzellkarzinoms der Haut oder eines Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses, das entsprechend behandelt oder reseziert wurde;
11. Patienten, die schwanger sind, stillen oder eine kürzliche Schwangerschaft planen oder nicht bereit sind, während der Dauer der Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden;
12. Personen, die in der Vergangenheit allergisch gegen menschliche oder murine Proteine ​​und monoklonale Antikörper waren;
13. innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben;
14. Patienten, von denen nicht erwartet wird, dass sie die Anforderungen des Protokolls einhalten oder von denen nicht erwartet wird, dass sie die Studie wie geplant abschließen (z. B. Patienten mit psychiatrischen Störungen, Alkoholismus, Drogen- oder anderem Substanzmissbrauch in der Vorgeschichte);
15. Andere Bedingungen, unter denen der Prüfer den Patienten für nicht geeignet hält, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien für systemische Sklerose:

1. Lokalisierte kutane SSc;
2. die Krankheitsdauer beträgt mehr als 5 Jahre (definiert als das Einsetzen des ersten Nicht-RP-Symptoms);
3. SSc-ähnliches Syndrom im Zusammenhang mit Umweltfaktoren wie Vinylchlorid, Bleomycin usw.;
4. Irgendeine Sklerodermie-Nierenkrise in der Vorgeschichte;
5. pulmonale Hypertonie mit mittlerem und hohem Risiko;
6. Aktive antrale Vasodilatation.

Ausschlusskriterien für idiopathische entzündliche Myopathie:

1. medikamenteninduzierte Myopathie;
2. Einschlusskörperchen-Myositis;
3. Tumorassoziierte Myositis (Myositis, die innerhalb von 2 Jahren nach der Diagnose des Tumors auftritt).

Ausschlusskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis:

1. Alveolarblutung, die eine invasive Lungenbeatmung erfordert, die voraussichtlich länger als die Screening-Zeit anhält;
2. Notwendigkeit einer Dialyse oder Plasmapherese während des Screenings;
3. Sie haben sich einer Nierentransplantation unterzogen.

Ausschlusskriterien für das Sjögren-Syndrom:

1. Kombiniert mit Leberzirrhose;
2. Kombiniert mit aplastischer Anämie (AA), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder anderen myeloproliferativen Erkrankungen (MPD);
3. medikamenteninduzierte Thrombozytopenie;
4. Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)/mikrothrombotische Gefäßerkrankung (TMA).

Ausschlusskriterien für das Antiphospholipid-Syndrom:

1. Geburtshilfliches APS;
2. APS umfasst andere CTDs;
3. APS betrifft das Nervensystem.