Komórki CAR-NK anty-CD19 w opornych na leczenie/nawracających chorobach autoimmunologicznych

Typowe kryteria włączenia:

1. Wiek 18-65 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Rutynowa morfologia krwi: hemoglobina ≥60 g/l, liczba białych krwinek ≥ 2,5×109/l, liczba neutrofilów ≥1,0×109/l (brak podawania czynnika stymulującego kolonie w ciągu 2 tygodni przed badaniem);
3. Czynność wątroby: ALT ≤3×ULN, AST≤3×ULN, TBIL≤1,5×ULN;
4. Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5×ULN, czas protrombinowy (PT) <1,5×ULN;
5. Czynność serca: dobra stabilność hemodynamiczna;
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie badania;
7. Należy dobrowolnie wziąć udział w tym badaniu i podpisać formularz świadomej zgody, zgadzając się na udział w dalszych działaniach, jeśli będzie to wymagane.

Kryteria włączenia do badania twardziny układowej (SSc):

1. Pacjenci spełniający kryteria klasyfikacji SSc ACR/EULAR 2013 i z rozpoznaniem twardziny układowej;
2. czas trwania choroby pacjenta ≤ 60 miesięcy (definiowany jako początek pierwszych objawów innych niż Raynaud);
3. Zmodyfikowana przez pacjenta punktacja skóry metodą Rodnana (mRSS) ≥10 podczas wizyty początkowej; lub aktywna śródmiąższowa choroba płuc (ILD): zmętnienie matowej szyby w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT), czynność płuc sugerująca natężoną pojemność życiową (FVC) lub pojemność dyfuzyjną dla tlenku węgla (DLCO) mniejszą niż 70% wartości należnej;
4. Należy spełnić A lub B:

A. Przypadki oporne na leczenie lub nawroty klasyfikowane jako brak odpowiedzi na standardowe leczenie lub nawrót choroby po remisji. Leczenie standardowe definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu, a także któregokolwiek z następujących leków immunomodulujących przez okres dłuższy niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, tocilizumab itp.; B. Obecność postępującej choroby, konkretnie zdefiniowanej jako, że w ciągu ostatnich 6 miesięcy: a) Postęp zajęcia skóry: wzrost mRSS o ponad 25%; lub b) postęp choroby płuc: redukcja FVC o 10% lub redukcja FVC o 5% z redukcją DLCO o 15%.

Kryteria włączenia do badania idiopatycznej miopatii zapalnej:

1. Rozpoznanie zgodnie z kryteriami klasyfikacji EULAR/ACR 2017 dla miopatii zapalnych, w tym zapalenia skórno-mięśniowego (DM), zapalenia wielomięśniowego (PM), zespołu przeciwciał antysyntetazowych (ASS) i martwiczego zapalenia mięśni o podłożu immunologicznym (IMNM);
2. pacjenci z zajęciem mięśni, którzy w teście siły manualnej-8 (MMT-8) uzyskali wynik mniejszy niż 142 i co najmniej 2 nieprawidłowości w następujących 5 głównych ocenach: globalna ocena lekarza (PhGA), globalna ocena pacjenta (PtGA), wynik aktywności chorób pozamięśniowych ≥2 punkty, całkowity wynik w Kwestionariuszu Oceny Zdrowia (HAQ) ≥0,25, poziom enzymów mięśniowych ≥1,5×GGN); lub MMT-8≥142 z aktywną śródmiąższową chorobą płuc (HRCT sugeruje zmętnienia matowej szyby);
3. Dodatnie przeciwciała specyficzne dla zapalenia mięśni;
4. Należy spełnić A lub B:

A. Pacjenci z nawrotem choroby lub oporni na leczenie: z nawrotem lub reaktywnością po remisji. Definicja leczenia konwencjonalnego: stosowanie glikokortykosteroidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu oraz jednego lub więcej z następujących leków immunomodulujących przez ponad 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab, tetatercept itp.; B. Pacjenci z chorobą postępującą: szybko postępujące śródmiąższowe zapalenie płuc w krótkim czasie.

Kryteria włączenia do badania zapalenia naczyń związanego z ANCA:

1. Spełnia KRYTERIA KLASYFIKACJI ZAPALENIA NACZYŃ 2022 ACR/EULAR ANCA-ASSOCITED VASCULITIS, W TYM MIKROSKOPOWE ZAPALENIE WIELONACZYN (MPA), ZIARNINIAK Z ZAPALENIEM WIELOCIĄGÓW (MPA);
2. Pozytywny PR3-ANCA lub MPO-ANCA (poprzedni lub obecny wynik pozytywny);
3. Wynik w skali Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 punktów i co najmniej 1 element główny spowodowany aktywnym zapaleniem naczyń lub co najmniej 3 elementy inne niż duże lub co najmniej krwiomocz z zajęciem nerek, białkomocz;
4. szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥15 ml/min/1,73 m2 (metoda MDRD);
5. Definicja oporności na leczenie/nawrotu: Leczenie konwencjonalne, które pozostaje nieskuteczne przez ponad 6 miesięcy lub nawrót choroby po remisji. Konwencjonalna definicja leczenia: stosowanie glukokortykoidów (w dawce powyżej 1 mg/kg/dobę) i cyklofosfamidu, a także jednego lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna i leki biologiczne w tym rytuksymab, belimumab, tocilizumab itp.

Kryteria włączenia do badania zespołu Sjögrena:

1. Spełniają standardy European and American Consensus Group (AECG) z 2002 r. lub kryteria klasyfikacji pierwotnego zespołu Sjögrena (pSS) ACR/EULAR z 2016 r.;
2. dodatnie przeciwciało anty-SSA/Ro-60;
3. Definicja aktywności choroby: Wskaźnik aktywności choroby EULAR Sjögrena (ESSDAI) ≥ 5;
4. Definicja nawrotu/oporności na leczenie: konwencjonalne leczenie, które pozostaje nieskuteczne przez ponad 6 miesięcy lub nawrót choroby po remisji. Leczenie konwencjonalne definiuje się jako stosowanie glikokortykosteroidów (>1 mg/kg/dobę) i cyklofosfamidu, a także jednego lub więcej z następujących leków immunomodulujących: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna i leki biologiczne, w tym belimumab, rytuksymab i tocilizumab.

Kryteria włączenia do zespołu antyfosfolipidowego:

1. Pierwotny zespół antyfosfolipidowy spełniający kryteria Sydney z 2006 r.;
2. Średnie do wysokiego miana przeciwciał fosfolipidowych (aPL) dodatnie: antykoagulant tocznia (LA), przeciwciała IgG lub IgM przeciwko β2 glikoproteinie 1 (anty-β2-GP1) lub przeciwciała antykardiolipinowe (aCL), co najmniej 2 lub więcej razy dodatnie, z przerwa dłuższa niż 12 tygodni;
3. Należy spełnić A lub B:

A. Definicja opornej/nawrotowej: nawracająca zakrzepica przy standardowej terapii warfaryną lub innym lekiem koagulującym będącym antagonistą witaminy K (INR utrzymywany w zakresie wymaganym do leczenia) lub standardową terapeutyczną dawką heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) z glukokortykoidami i cyklofosfamidem; B. Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy wymaga spełnienia następujących czterech kryteriów: (1) zajęcie ≥ 3 narządów, układów i/lub tkanek (zatorowość naczyniowa wymaga dowodów radiograficznych, zajęcie nerek wymaga zwiększenia stężenia kreatyniny o > 50%, ciśnienie krwi > 180/100 mmHg i/lub białko w moczu >0,5 g/24 godziny); (2) wszystkie objawy kliniczne pojawiają się jednocześnie lub kolejno w ciągu 1 tygodnia; (3) Podstawa patologiczna obecności niedrożności małych naczyń co najmniej w jednym narządzie lub tkance (do rozpoznania patologicznego wymagane są dowody zatorowości naczyniowej, czasami powikłanej objawami zapalenia naczyń); (4) Dodatnie przeciwciało aPL.

Wspólne kryteria wykluczenia:

1. W połączeniu z innymi chorobami tkanki łącznej;
2. Zajęcie ważnych narządów: serce (osoby z cięższymi chorobami serca, takimi jak dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i zaburzenia rytmu), nerki (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), wątroba (ALT>3×ULN, AST>3×ULN, TBIL >1,5×ULN), płucne (FVC<50% wartości należnej lub DLCO skorygowane względem hemoglobiny <40% wartości należnej), hematologiczne (leukocyty < 2,5×109/l, liczba neutrofili <1,0×109/l, HGB<60g/L) itp.;
3. Nieprawidłowy wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wskazujący na aktywną lub przewlekłą infekcję, w tym dodatni wynik testu HBsAg lub HBcAb i dodatni wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu C;
4. Mają aktywną lub utajoną gruźlicę;
5. Pozytywny wynik badań serologicznych ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znana historia zakażenia wirusem HIV;
6. Obecność jakiejkolwiek znanej poważnej, aktywnej infekcji (w tym bakteryjnej, wirusowej, grzybiczej itp.), w tym wymagającej hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym i doustnej antybiotykoterapii w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym; Osoby cierpiące na różne przewlekłe infekcje i obecnie poddawane odpowiedniemu leczeniu, takie jak pneumocystoza, wirus cytomegalii, półpasiec, prątki atypowe itp.;
7. Pacjenci z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności;
8. Niedobór IgA (<10 mg/dl) lub niedobór IgG (<400 mg/dl);
9. poddanie się innej eksperymentalnej terapii lekowej lub udział w jakimkolwiek innym badaniu leku w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
10. Historia udokumentowanego i potwierdzonego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, który został odpowiednio leczony lub usunięty;
11. Pacjenci w ciąży, karmiący piersią lub planujący niedawną ciążę lub którzy nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji przez czas trwania badania;
12. Osoby, które w przeszłości były uczulone na białka ludzkie lub mysie oraz przeciwciała monoklonalne;
13. Otrzymali żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją;
14. Pacjenci, od których nie oczekuje się, że spełnią wymagania protokołu lub ukończą badanie zgodnie z planem (np. pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, alkoholizmem w wywiadzie, nadużywaniem narkotyków lub innych substancji);
15. Inne schorzenia, które badacz uzna za pacjenta nieodpowiedniego do wzięcia udziału w badaniu.

Kryteria wykluczenia twardziny układowej:

1. Zlokalizowane skórne SSc;
2. czas trwania choroby przekracza 5 lat (definiowany jako początek pierwszego objawu innego niż RP);
3. zespół podobny do SSc związany z czynnikami środowiskowymi, takimi jak chlorek winylu, bleomycyna itp.;
4. Jakakolwiek historia twardziny nerkowej;
5. nadciśnienie płucne średniego i wysokiego ryzyka;
6. Aktywne rozszerzenie naczyń antralnych.

Kryteria wykluczenia idiopatycznej miopatii zapalnej:

1. miopatia polekowa;
2. zapalenie mięśni wtrętowych;
3. Zapalenie mięśni związane z nowotworem (zapalenie mięśni występujące w ciągu 2 lat od rozpoznania nowotworu).

Kryteria wykluczenia zapalenia naczyń związanego z ANCA:

1. krwotok pęcherzykowy wymagający inwazyjnej wentylacji płuc, która, jak się oczekuje, będzie trwać dłużej niż czas badania przesiewowego;
2. Konieczność dializy lub plazmaferezy podczas badań przesiewowych;
3. Przeszli przeszczep nerki.

Kryteria wykluczenia zespołu Sjögrena:

1. W połączeniu z marskością wątroby;
2. W połączeniu z niedokrwistością aplastyczną (AA), zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub innymi zaburzeniami mieloproliferacyjnymi (MPD);
3. małopłytkowość polekowa;
4. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)/mikrozakrzepowa choroba naczyniowa (TMA).

Kryteria wykluczenia zespołu antyfosfolipidowego:

1. APS położniczy;
2. APS obejmuje inne CTD;
3. APS obejmuje układ nerwowy.