Fáze II studie neoadjuvantní vakcíny PD-1 PD1-Vaxx u operovatelného MSI vysokého kolorektálního karcinomu (Neo-POLEM)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas. To musí být provedeno před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče.

2. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plán návštěv, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.

   Cílová populace

3. Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva a vysokého rekta.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
5. Měřitelná nemoc podle kritéria RECIST 1.1
6. Nádorová tkáň z kolonoskopie musí být poskytnuta pro analýzu biomarkerů. Archivní nádorová tkáň je povinná pro analýzu biomarkerů. Pokud nebude k dispozici žádný vzorek, budou mít pacienti možnost souhlasit se získáním další nádorové tkáně během období screeningu pro budoucí analýzy biomarkerů...
7. Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, musí být klasifikováni jako MSI-High (potvrzení nedostatku MMR nebo MSI-H).
8. Stádium II (T3-T4 N0) III (jakékoli T, N1 nebo N2, M0) Kolorektální karcinom
9. Radiologický průkaz operabilního CRC, stanovený lokální MDT, obvykle CT.
10. Léčba dosud neléčených pacientů (bez předchozí anti CRC terapie).

11. Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria

    1. Neutrofily ≥ 1,5x 109/l
    2. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
    3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu 'CrCl' > 50 ml/min (s použitím Cockcroft Gaultova vzorce):

       • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost (kg) x 1,04 sérového kreatininu (µmol/l)
       • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost (kg) x 1,23 sérového kreatininu v µmol
    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; u pacientů s prokázanou/suspektní Gilbertovou chorobou, bilirubin ≤3 x ULN
    6. AST ≤ 1,5 x ULN
    7. ALT ≤ 1,5 x ULN

    Věk a reprodukční stav

12. Věk ≥ 18 let
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
14. Ženy nesmí kojit.
15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce, jak je uvedeno ve formuláři informovaného souhlasu. Antikoncepce se musí používat po dobu léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku.
16. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce, jak je uvedeno ve formuláři informovaného souhlasu, po dobu 180 dnů. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí pokračovat v antikoncepci po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného léku (kombinace nebo monoterapie). Kromě toho musí být mužští pacienti během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

17. Azoospermičtí samci jsou osvobozeni od antikoncepčních požadavků. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeny od požadavků na antikoncepci a přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

    Kritéria vyloučení:

18. Závažné alergické reakce v anamnéze (tj. alergie 4. stupně, anafylaktická reakce, ze které se pacient nezotavil do 6 hodin od zahájení podpůrné péče) na neznámé alergeny nebo jakékoli složky formulací vakcíny PD-1.
19. Vzdálené metastázy nebo peritoneální uzliny (M1)
20. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie a Wegenerova syndromu).
21. Jakákoli souběžná chemoterapie nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu CRC. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelná.
22. Anamnéza primární imunodeficience, transplantace solidních orgánů nebo předchozí klinická diagnóza tuberkulózy.
23. Pokud jsou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBVsAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
24. Pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
25. Příjem živé, atenuované vakcíny během 28 dnů před první dávkou vakcíny PD-1 PD1-Vaxx (pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a 180 dní po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku (IMP) ).
26. Jiná invazivní malignita do dvou let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je karcinom děložního čípku in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, které byly/byly chirurgicky vyléčeny. Mohou být zařazeni onkologičtí pacienti s náhodným histologickým nálezem karcinomu prostaty (stadium tumoru/uzliny/metastázy T1a nebo T1b nebo prostatického specifického antigenu ˂10), kteří nepodstoupili hormonální léčbu.
27. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, aktivní peptický vřed nebo gastritidu nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavek studie nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
28. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele narušovala hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
29. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisolonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Při nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky >10 mg ekvivalentů prednisolonu denně.
30. Systémová antibiotická léčba do 7 dnů před zahájením zkušební léčby.
31. Pacienti s dokumentovanou anamnézou pneumonitidy, bez ohledu na příčinu.