Uno studio di fase II sul vaccino neoadiuvante PD-1 PD1-Vaxx nel cancro del colon-retto operabile con MSI elevato (Neo-POLEM)

Criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere firmato e datato un modulo di consenso informato scritto. Ciò deve essere eseguito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura relativa al protocollo che non fa parte della normale assistenza.

2. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il programma delle visite, i programmi di trattamento, i test di laboratorio e gli altri requisiti dello studio.

   Popolazione target

3. Cancro adenocarcinoma del colon e del retto superiore confermato istologicamente.
4. Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
6. Il tessuto tumorale proveniente da una colonscopia deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori. Il tessuto tumorale d'archivio è obbligatorio per l'analisi dei biomarcatori. Se non è disponibile alcun campione, i pazienti avranno la possibilità di accettare l'acquisizione di ulteriore tessuto tumorale durante il periodo di screening per future analisi di biomarcatori...
7. Per poter essere ammessi allo studio, i pazienti devono essere classificati come MSI-High (conferma del deficit di MMR o MSI-H).
8. Stadio II (T3-T4 N0) III (qualsiasi T, N1 o N2, M0) Cancro del colon-retto
9. Evidenza radiologica di CRC operabile, determinato mediante MDT locale, solitamente TC.
10. Pazienti naive al trattamento (nessuna precedente terapia anti-CRC).

11. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri

    1. Neutrofili ≥ 1,5x 109/L
    2. Piastrine ≥ 100 x 109/L
    3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl

    4. Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance calcolata della creatinina 'CrCl' > 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft Gault):

       • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso (kg) x 1,04 creatinina sierica (μmol/l)
       • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso (kg) x 1,23 creatinina sierica in µmol
    5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN; per i pazienti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina ≤3 x ULN
    6. AST ≤1,5 ​​x ULN
    7. ALT ≤1,5 ​​x ULN

    Età e stato riproduttivo

12. Età ≥ 18 anni
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
14. Le donne non devono allattare.
15. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi, come indicato nel modulo di consenso informato. La contraccezione deve essere utilizzata per tutta la durata del trattamento e per un periodo di 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
16. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi, come indicato nel modulo di consenso informato per un periodo di 180 giorni. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale (combinazione o monoterapia). Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

17. I maschi azoospermici sono esenti dall’obbligo contraccettivo. Anche le donne wocbp che non sono eterosessuali attive sono esenti dall'obbligo di contraccezione e devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

    Criteri di esclusione:

18. Anamnesi di gravi reazioni allergiche (ad esempio, allergia di grado 4, reazione anafilattica da cui il paziente non si è ripreso entro 6 ore dall'istituzione della terapia di supporto) a qualsiasi allergene sconosciuto o a qualsiasi componente delle formulazioni del vaccino PD-1.
19. Metastasi a distanza o noduli peritoneali (M1)
20. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata (compresa la malattia infiammatoria intestinale, la celiachia e la sindrome di Wegener).
21. Qualsiasi chemioterapia concomitante o terapia biologica o ormonale per il trattamento del CRC. Uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
22. Storia di immunodeficienza primaria, trapianto di organi solidi o precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
23. Se sono positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBVsAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
24. Se hanno una storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
25. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di vaccino PD-1 PD1-Vaxx (i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 180 giorni dopo l'ultima dose di prodotto medicinale sperimentale (IMP) ).
26. Altri tumori maligni invasivi entro due anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come il carcinoma cervicale in situ, il carcinoma non melanomatoso della pelle o il carcinoma duttale in situ della mammella che è stato/è stato curato chirurgicamente. Possono essere inclusi pazienti affetti da cancro con riscontri istologici incidentali di cancro alla prostata (stadio tumore/linfonodi/metastasi T1a o T1b o antigene prostatico specifico ˂10) che non hanno ricevuto un trattamento ormonale.
27. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'osservanza delle norme requisiti dello studio o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
28. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, potrebbe interferire con la valutazione del prodotto sperimentale o con l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
29. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg giornalieri equivalenti di prednisolone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisolone >10 mg giornalieri equivalenti a prednisolone.
30. Trattamento antibiotico sistemico entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
31. Pazienti con una storia documentata di polmonite, indipendentemente dalla causa.