Eine Phase-II-Studie mit dem neoadjuvanten PD-1-Impfstoff PD1-Vaxx bei operablem MSI-Hochdarmkrebs (Neo-POLEM)

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung aller protokollbezogenen Verfahren durchgeführt werden, die nicht Teil der normalen Pflege sind.

2. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

   Zielgruppe

3. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms und des oberen Mastdarms.
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
5. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien
6. Für die Biomarkeranalyse muss Tumorgewebe aus einer Koloskopie bereitgestellt werden. Für die Biomarkeranalyse ist die Archivierung von Tumorgewebe zwingend erforderlich. Wenn keine Probe verfügbar ist, haben Patienten die Möglichkeit, der Entnahme von zusätzlichem Tumorgewebe während des Screening-Zeitraums für zukünftige Biomarker-Analysen zuzustimmen ...
7. Um in die Studie aufgenommen zu werden, müssen die Patienten als MSI-High (Bestätigung eines MMR-Mangels oder MSI-H) eingestuft werden.
8. Stadium II (T3-T4 N0) III (beliebiges T, N1 oder N2, M0) Darmkrebs
9. Radiologischer Nachweis eines operablen Darmkrebses, bestimmt durch lokale MDT, in der Regel CT-Scan.
10. Behandlungsnaive Patienten (keine vorherige Anti-CRC-Therapie).

11. Die Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen

    1. Neutrophile ≥ 1,5x 109/L
    2. Thrombozyten ≥ 100 x 109/L
    3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance „CrCl“ > 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel):

       • Weiblicher CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht (kg) x 1,04 Serumkreatinin (µmol/l)
       • Männliches CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht (kg) x 1,23 Serumkreatinin in µmol
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; für Patienten mit dokumentierter/verdächtiger Gilbert-Krankheit: Bilirubin ≤ 3 x ULN
    6. AST ≤1,5 ​​x ULN
    7. ALT ≤1,5 ​​x ULN

    Alter und Fortpflanzungsstatus

12. Alter ≥ 18 Jahre
13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
14. Frauen dürfen nicht stillen.
15. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen, wie in der Einverständniserklärung angegeben. Für die Dauer der Behandlung und für einen Zeitraum von 180 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments muss eine Empfängnisverhütung angewendet werden.
16. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, für einen Zeitraum von 180 Tagen die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen, die in der Einverständniserklärung angegeben sind. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen die Empfängnisverhütung 180 Tage lang nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (Kombinations- oder Monotherapie) fortsetzen. Darüber hinaus müssen männliche Patienten bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

17. Azoospermische Männer sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit und müssen sich dennoch einem Schwangerschaftstest wie in diesem Abschnitt beschrieben unterziehen.

    Ausschlusskriterien:

18. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen (d. h. Allergie Grad 4, anaphylaktische Reaktion, von der sich der Patient nicht innerhalb von 6 Stunden nach Einleitung der unterstützenden Behandlung erholte) auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der PD-1-Impfstoffformulierungen.
19. Fernmetastasen oder Peritonealknoten (M1)
20. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, Zöliakie und Wegener-Syndrom).
21. Jede gleichzeitige Chemotherapie oder biologische oder hormonelle Therapie zur CRC-Behandlung. Gleichzeitige Anwendung von Hormonen bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Insulin gegen Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
22. Anamnese einer primären Immunschwäche, einer Organtransplantation oder einer früheren klinischen Diagnose einer Tuberkulose.
23. Wenn sie positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBVsAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) sind, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
24. Wenn in der Vergangenheit positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) vorliegen.
25. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des PD-1-Impfstoffs PD1-Vaxx (Patienten, sofern sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IMP) keinen Lebendimpfstoff erhalten) ).
26. Andere invasive bösartige Erkrankungen innerhalb von zwei Jahren, mit Ausnahme nicht-invasiver bösartiger Erkrankungen wie Zervixkarzinom in situ, nicht melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust, die chirurgisch geheilt wurden. Krebspatienten mit zufälligen histologischen Befunden eines Prostatakrebses (Tumor-/Knoten-/Metastasenstadium T1a oder T1b oder Prostata-spezifisches Antigen ˂10), die keine Hormonbehandlung erhalten haben, können eingeschlossen werden.
27. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Dies könnte die Studienanforderungen beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
28. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
29. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisolonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisolonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
30. Systemische Antibiotikabehandlung innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Probebehandlung.
31. Patienten mit einer dokumentierten Pneumonitis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ursache.