Otevřená studie fáze 1 k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a účinnosti BL-M17D1 u pacientů s pokročilými nebo metastatickými pevnými nádory exprimujícími HER2 nebo HER2 mutanty

Kritéria zahrnutí:

1. Dobrovolně podepsal informovaný souhlas a souhlasil s dodržováním požadavků programu.
2. Věk: ≥18 let
3. Má očekávanou délku života ≥ 3 měsíce
4. Má zdokumentovaný lokálně pokročilý nebo metastatický HER2-pozitivní solidní tumor (y) (IHC 1+ až 3+ nebo in situ hybridizace [ISH] pozitivní) nebo vzorek HER2-mutovaného tumoru, který není vhodný pro kurativní operaci nebo ozařování a obdržel alespoň 2 pro 7 měsíců po poslední dávce studované léčby. Doporučuje se další antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom).
5. Souhlasíte s poskytnutím existujících vzorků nádorů (tkáňový blok nebo sklíčka zalité do parafínu [FFPE]) z primárních nebo metastatických míst získaných během 2 let nebo blok FFPE z čerstvé biopsie pro tkáňové barvení IHC pro centrální stanovení exprese HER2. Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň, velmi se doporučuje, ale není povinná, biopsie čerstvé tkáně.
6. Má alespoň jednu měřitelnou lézi na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) V1.1
7. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) od 0 do 1
8. Toxicita předchozí protinádorové léčby se vrátila na stupeň ≤1, jak je definováno NCI CTCAE V5.0, s výjimkou alopecie a endokrinopatií kontrolovaných substituční terapií, které musí být stupně ≤2
9. Bez závažné srdeční dysfunkce, ejekční frakce levé komory ≥ 50 %

10. Má přiměřenou orgánovou funkci před zařazením, definovanou jako:

    1. Funkce dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,2×109/l, počet krevních destiček ≥100×109/l, hemoglobin (Hb) ≥90 g/l
    2. Jaterní funkce: Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3×ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem), AST a ALT bez jaterních metastáz ≤2,5 ULN, AST a ALT s jaterními metastázami ≤5,0 ULN
    3. Renální funkce: Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultova rovnice)
11. Parametry koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN
12. Bílkoviny v moči ≤2+ nebo ≤1000 mg/24 hodin
13. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Doporučuje se další antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom).
14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a musí být nelaktující.

Kritéria vyloučení:

1. Chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie, radikální radioterapie, cílená léčba (včetně malomolekulárního inhibitoru tyrozinkinázy) a jiná protinádorová léčba během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním; velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním; mitomycinem a nitrosomočovinou během 6 týdnů před prvním podáním
2. Subjekty s anamnézou závažného hodnoceného produktu (IP). Mohou se zúčastnit pacienti užívající nízké dávky kortikosteroidů (<10 mg prednisonu nebo ekvivalent/den).
3. Jedinci s prodlouženým QT intervalem (QTcF >470 ms), kompletní blok levého raménka, atrioventrikulární blok 3. stupně
4. Aktivní autoimunitní onemocnění a zánětlivá onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, psoriáza vyžadující systémovou léčbu, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev a Hashimotova tyreoiditida atd., s výjimkou diabetu 1. typu, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat standardní léčbou, a kůže onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (jako je vitiligo, psoriáza)
5. Subjekty s jinými předchozími nebo souběžnými maligními nádory diagnostikovanými během 5 let před prvním podáním považovaným za v remisi, s následujícími výjimkami: bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže a/nebo karcinom in situ po radikální resekci nebo jiné zhoubné onemocnění, u kterého léčba nenarušuje hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného přípravku
6. Subjekty se špatně kontrolovanou hypertenzí dvěma typy antihypertenziv (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg)
7. Subjekty, které mají plicní onemocnění stupně 3 podle NCI CTCAE v5.0
8. Jedinci, kteří mají v anamnéze neinfekční intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitidu, která vyžadovala léčbu steroidy, mají současnou intersticiální plicní nemoc/pneumonitidu nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu
9. Jedinci s cévní mozkovou příhodou (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarktem myokardu nebo jinou ischemickou příhodou nebo tromboembolickou příhodou (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]) během 6 měsíců před randomizací s výjimkou těch s diagnózou HŽT, kteří jsou stabilní a dostávají léčbu adekvátní antikoagulační terapií po dobu nejméně 3 týdnů před randomizací
10. Je třeba vyloučit subjekty s primárními nádory v centrálním nervovém systému (CNS) a aktivními nebo neléčenými metastázami do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a žádné požadavky na kortikosteroidy 14 dní před podáním hodnoceného přípravku (IP). Pacienti užívající nízké dávky kortikosteroidů (<10 mg prednisonu nebo ekvivalentní den) se mohou zúčastnit <tělo>
11. Jedinci s již existující periferní neuropatií ≥2. stupně
12. Jedinci, kteří mají v anamnéze alergie na rekombinantní humanizované protilátky nebo lidské-myší chimérické protilátky nebo kteroukoli ze složek BL M17D1
13. Subjekty, které dostávají léčbu systémovými glukokortikoidy >10 mg/den ekvivalentu prednisonu, s výjimkou léčby chronické obstrukční plicní nemoci, antiemetik, infuzních reakcí; je však povolena léčba nízkými dávkami glukokortikoidů (≤10 mg/den ekvivalent prednisonu). Chronické užívání topických, inhalačních a lokálně injekčních steroidů je povoleno
14. Jedinci, kteří byli léčeni antracykliny s kumulativní dávkou přesahující 360 mg/m2
15. Známá pozitivita protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (počet kopií HBV-DNA > spodní hranice detekce) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a HCV-RNA > spodní hranice detekce)
16. Subjekty s aktivními infekcemi vyžadujícími systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd., které vyžadují použití intravenózních antibiotik, antivirotik nebo antimykotik během 2 týdnů nebo dvou poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby
17. Účast v jiné klinické studii během 4 týdnů nebo dvou poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby
18. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící
19. Jiné podmínky, o kterých se zkoušející nebo zadavatel domnívá, že nejsou vhodné pro účast v tomto klinickém hodnocení.

srdeční onemocnění, jako je symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) ≥ 2. stupně (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň srdeční selhání, transmurální infarkt myokardu v anamnéze, nestabilní angina pectoris atd.