Otwarte badanie fazy 1 mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i skuteczności BL-M17D1 u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi wykazującymi ekspresję HER2 lub z mutacją HER2

Kryteria włączenia:

1. Podpisał świadomą zgodę dobrowolnie i zgodził się przestrzegać wymagań programu.
2. Wiek: ≥18 lat
3. Ma oczekiwaną długość życia ≥3 miesięcy
4. Udokumentował lokalnie zaawansowany lub przerzutowy guz(-y) lity HER2-dodatni (IHC 1+ do 3+ lub hybrydyzację in situ [ISH] dodatni) lub próbkę guza z mutacją HER2 niekwalifikującą się do leczenia operacyjnego lub radioterapii i otrzymał co najmniej 2 7 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku. Zalecana jest dodatkowa metoda antykoncepcji, taka jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa).
5. Zgadza się dostarczyć próbki istniejącego nowotworu (blok lub preparaty tkankowe utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie [FFPE]) z miejsc pierwotnych lub przerzutowych, uzyskane w ciągu 2 lat lub blok FFPE ze świeżej biopsji do barwienia IHC na bazie tkanek w celu centralnego określenia ekspresji HER2. Jeśli nie jest dostępna żadna tkanka archiwalna, zdecydowanie zaleca się wykonanie biopsji świeżej tkanki, ale nie jest ona obowiązkowa.
6. Ma co najmniej jedną mierzalną zmianę w oparciu o RECIST (kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) V1.1
7. Ma status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) od 0 do 1
8. Toksyczność poprzedniej terapii przeciwnowotworowej powróciła do stopnia ≤1 zgodnie z definicją NCI CTCAE V5.0, z wyjątkiem łysienia i endokrynopatii kontrolowanych terapią zastępczą, które muszą być stopnia ≤2
9. Nie ma poważnych zaburzeń czynności serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50%

10. Posiada odpowiednią funkcję narządów przed rejestracją, zdefiniowaną jako:

    1. Czynność szpiku: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,2×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l, hemoglobina (Hb) ≥90 g/l
    2. Czynność wątroby: Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5×GGN (≤3×GGN dla pacjentów z zespołem Gilberta), AST i ALT bez przerzutów do wątroby ≤2,5 GGN, AST i ALT z przerzutami do wątroby ≤5,0 GGN
    3. Czynność nerek: Klirens kreatyniny ≥60 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta)
11. Parametry krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN
12. Białko w moczu ≤2+ lub ≤1000 mg/24 godziny
13. Aktywne seksualnie, płodne uczestniczki i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Zalecana jest dodatkowa metoda antykoncepcji, taka jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa).
14. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego i nie mogą być w okresie laktacji.

Kryteria wykluczenia:

1. Chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia, radykalna radioterapia, terapia celowana (w tym drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej) i inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym podaniem; poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem; leczenia mitomycyną i nitrozomocznikiem w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem
2. Pacjenci z ciężką historią badanego produktu (IP). W badaniu mogą brać udział pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w małych dawkach (<10 mg prednizonu lub jego odpowiednika/dzień).
3. Pacjenci z wydłużonym odstępem QT (QTcF > 470 ms), całkowitym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa, blokiem przedsionkowo-komorowym stopnia 3.
4. Aktywne choroby autoimmunologiczne i choroby zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i zapalenie tarczycy Hashimoto itp., z wyjątkiem cukrzycy typu 1, niedoczynności tarczycy, którą można kontrolować standardowym leczeniem, oraz skóry choroby niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca)
5. Pacjenci, u których w przeszłości lub jednocześnie występowały inne nowotwory złośliwe, zdiagnozowane w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem leku, uznawani za będących w remisji, z następującymi wyjątkami: rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry i/lub rak in situ po radykalnej resekcji. lub inny nowotwór złośliwy, którego leczenie nie koliduje z oceną bezpieczeństwa lub skuteczności badanego produktu
6. Pacjenci ze słabo kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym za pomocą dwóch rodzajów leków przeciwnadciśnieniowych (skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
7. Pacjenci z chorobą płuc 3. stopnia według NCI CTCAE v5.0
8. Pacjenci, u których w przeszłości występowała niezakaźna śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami, chorzy obecnie na ILD/zapalenie płuc lub u których nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych
9. Pacjenci, którzy przebyli udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenie niedokrwienne lub zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepicę żył głębokich [DVT] lub zatorowość płucną [PE]) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z wyjątkiem pacjentów z diagnozą pacjentów z DVT, którzy są stabilni i są leczeni odpowiednią terapią przeciwzakrzepową przez co najmniej 3 tygodnie przed randomizacją
10. Należy wykluczyć pacjentów z pierwotnymi guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem że są stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie i nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu oraz nie mają zapotrzebowania na kortykosteroidy na 14 dni przed dawkowaniem badanego produktu (IP). Pacjenci przyjmujący małe dawki kortykosteroidów (<10 mg prednizonu lub równoważna dawka na dobę) mogą brać udział w badaniu <body>
11. Pacjenci z istniejącą wcześniej neuropatią obwodową ≥2. stopnia
12. Pacjenci, u których w przeszłości występowała alergia na rekombinowane przeciwciała humanizowane lub przeciwciała chimeryczne ludzko-mysie lub którykolwiek ze składników BL M17D1
13. Pacjenci otrzymujący leczenie glikokortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym w ilości odpowiadającej >10 mg/dobę prednizonu, z wyjątkiem leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, leków przeciwwymiotnych i reakcji na wlew; jednakże dozwolone jest leczenie glikokortykosteroidami w małych dawkach (≤10 mg/dobę odpowiednika prednizonu). Dozwolone jest przewlekłe stosowanie sterydów miejscowych, wziewnych i miejscowo wstrzykiwanych
14. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie antracyklinami w dawce skumulowanej przekraczającej 360 mg/m2 pc.
15. Znane przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb) dodatnie, aktywna gruźlica, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (liczba kopii HBV-DNA > dolna granica wykrywalności) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik przeciwciał HCV i HCV-RNA > dolna granica wykrywalności) wykrywanie)
16. Pacjenci z aktywnymi infekcjami wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, takimi jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica itp., które wymagają stosowania dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub leków przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni lub dwóch okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką leczenia objętego badaniem
17. Brał udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni lub dwóch okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku
18. Osoby w ciąży lub karmiące piersią
19. Inne schorzenia, które według badacza lub sponsora nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu klinicznym.

choroba serca, taka jak objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) ≥ stopnia 2 (CTCAE 5,0), niewydolność serca New York Heart Association (NYHA) ≥ stopnia 2, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa itp.