Eine offene Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von BL-M17D1 bei Patienten mit HER2-exprimierenden oder HER2-mutierten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete freiwillig die Einverständniserklärung und stimmte zu, die Programmanforderungen zu befolgen.
2. Alter: ≥18 Jahre
3. Hat eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten
4. Hat lokal fortgeschrittene oder metastasierte HER2-positive solide Tumore (IHC 1+ bis 3+ oder In-situ-Hybridisierung [ISH] positiv) oder HER2-mutierte Tumorproben dokumentiert, die für eine kurative Operation oder Bestrahlung nicht geeignet sind, und hat mindestens 2 für erhalten 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, beispielsweise eine Barrieremethode (z. B. Kondom), wird empfohlen.
5. Stimmen Sie zu, vorhandene Tumorproben (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Gewebeblöcke oder Objektträger) von primären oder metastatischen Stellen, die innerhalb von 2 Jahren gewonnen wurden, oder FFPE-Block aus einer frischen Biopsie für eine gewebebasierte IHC-Färbung zur Verfügung zu stellen, um die HER2-Expression zentral zu bestimmen. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, wird eine Frischgewebebiopsie dringend empfohlen, ist aber nicht zwingend erforderlich.
6. Hat mindestens eine messbare Läsion basierend auf RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) V1.1
7. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 bis 1
8. Die Toxizität der vorherigen Antitumortherapie ist gemäß NCI CTCAE V5.0 auf Grad ≤ 1 zurückgekehrt, mit Ausnahme von Alopezie und Endokrinopathien, die durch Ersatztherapie kontrolliert werden und Grad ≤ 2 sein müssen
9. Keine schwere Herzfunktionsstörung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %

10. Hat vor der Einschreibung eine ausreichende Organfunktion, definiert als:

    1. Knochenmarksfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,2×109/L, Thrombozytenzahl ≥100×109/L, Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L
    2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom), AST und ALT ohne Lebermetastasen ≤ 2,5 ULN, AST und ALT mit Lebermetastasen ≤ 5,0 ULN
    3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥60 ml/Minute (Cockcroft-Gault-Gleichung)
11. Gerinnungsparameter: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN
12. Urinprotein ≤2+ oder ≤1000 mg/24 Stunden
13. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, beispielsweise eine Barrieremethode (z. B. Kondom), wird empfohlen.
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

1. Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, radikale Strahlentherapie, gezielte Therapie (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitoren) und andere Antitumortherapie innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung; größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung; Behandlung mit Mitomycin und Nitrosoharnstoffen innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung
2. Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer Prüfpräparate (IP). Patienten, die niedrig dosierte Kortikosteroide (<10 mg Prednison oder Äquivalent/Tag) einnehmen, können teilnehmen
3. Probanden mit verlängertem QT-Intervall (QTcF >470 ms), komplettem Linksschenkelblock, atrioventrikulärem Block Grad 3
4. Aktive Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis, die eine systemische Behandlung erfordert, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis usw., mit Ausnahme von Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, die durch Standardbehandlungen kontrolliert werden kann, und Haut Erkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo, Psoriasis)
5. Patienten mit anderen früheren oder gleichzeitigen bösartigen Tumoren, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung diagnostiziert wurden, gelten als in Remission, mit den folgenden Ausnahmen: Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder Karzinom in situ nach radikaler Resektion oder andere bösartige Erkrankungen, bei denen die Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfpräparats nicht beeinträchtigt
6. Personen mit schlecht kontrollierter Hypertonie durch zwei Arten von blutdrucksenkenden Medikamenten (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
7. Probanden mit einer Lungenerkrankung 3. Grades gemäß NCI CTCAE v5.0
8. Probanden, bei denen in der Vergangenheit eine nichtinfektiöse interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis aufgetreten ist, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, die eine aktuelle ILD/Pneumonitis haben oder bei denen der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann
9. Patienten mit Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder einem anderen ischämischen oder thromboembolischen Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE]) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, mit Ausnahme derjenigen mit einer Diagnose Patienten mit TVT, die stabil sind und mindestens 3 Wochen vor der Randomisierung eine Behandlung mit einer adäquaten Antikoagulanzientherapie erhalten
10. Patienten mit Primärtumoren im Zentralnervensystem (ZNS) und aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis sollten ausgeschlossen werden. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie seit mindestens 4 Wochen klinisch stabil sind und keine Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen aufweisen und 14 Tage vor der Verabreichung des Prüfpräparats (IP) kein Bedarf an Kortikosteroiden besteht. Patienten, die niedrig dosierte Kortikosteroide (<10 mg Prednison oder gleichwertiger Tag) einnehmen, können <body> teilnehmen
11. Probanden mit bereits bestehender peripherer Neuropathie ≥Grad 2
12. Personen, bei denen in der Vergangenheit Allergien gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Mensch-Maus-Antikörper oder einen der Bestandteile von BL M17D1 aufgetreten sind
13. Probanden, die eine Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden > 10 mg/Tag Äquivalent Prednison erhalten, mit Ausnahme der Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen, Antiemetika und Infusionsreaktionen; Eine Behandlung mit niedrig dosierten Glukokortikoiden (≤ 10 mg/Tag Äquivalent von Prednison) ist jedoch zulässig. Die chronische Anwendung topischer, inhalierter und lokal injizierter Steroide ist zulässig
14. Probanden, die eine Behandlung mit Anthrazyklinen mit einer kumulativen Dosis von mehr als 360 mg/m2 erhalten haben
15. Bekanntermaßen positiver HIV-Antikörper (HIVAb), aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV-DNA-Kopienzahl > untere Nachweisgrenze) oder aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > untere Nachweisgrenze). Erkennung)
16. Personen mit aktiven Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw., die die Verwendung intravenöser Antibiotika, antiviraler Medikamente oder Antimykotika innerhalb von 2 Wochen oder zwei Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis erfordern der Studienbehandlung
17. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen oder zwei Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
18. Probanden, die schwanger sind oder stillen
19. Andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors für die Teilnahme an dieser klinischen Studie nicht geeignet sind.

Herzerkrankungen wie symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) ≥ Grad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2 Herzinsuffizienz, Vorgeschichte eines transmuralen Myokardinfarkts, instabile Angina pectoris usw.