Uno studio di fase 1 in aperto per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia di BL-M17D1 in soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici che esprimono HER2 o HER2 mutante

Criteri di inclusione:

1. Ha firmato volontariamente il consenso informato e ha accettato di seguire i requisiti del programma.
2. Età: ≥18 anni
3. Ha un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi
4. Ha documentato tumore solido localmente avanzato o metastatico HER2-positivo (IHC da 1+ a 3+ o ibridazione in situ [ISH] positivo) o campione di tumore HER2-mutante non trattabile con intervento chirurgico o radioterapia curativa e ne ha ricevuti almeno 2 per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo).
5. Accettare di fornire campioni di tumore esistenti (blocco o vetrini di tessuto fissato in formalina incluso in paraffina [FFPE]) da siti primari o metastatici ottenuti entro 2 anni o blocco FFPE da biopsia fresca per la colorazione IHC basata su tessuto per determinare centralmente l'espressione di HER2. Se non è disponibile alcun tessuto d'archivio, una biopsia del tessuto fresco è altamente incoraggiata ma non obbligatoria.
6. Presenta almeno una lesione misurabile in base ai RECIST (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi) V1.1
7. Ha un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) compreso tra 0 e 1
8. La tossicità della precedente terapia antitumorale è tornata al Grado ≤1 come definito dall'NCI CTCAE V5.0, ad eccezione dell'alopecia e delle endocrinopatie controllate dalla terapia sostitutiva che devono essere di Grado ≤2
9. Non presenta disfunzione cardiaca grave, frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%

10. Ha una funzione organica adeguata prima dell'arruolamento, definita come:

    1. Funzione midollare: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,2×109/L, conta piastrinica ≥ 100×109/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
    2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3×ULN per soggetti con sindrome di Gilbert), AST e ALT senza metastasi epatiche ≤2,5 ULN, AST e ALT con metastasi epatiche ≤5,0 ULN
    3. Funzione renale: clearance della creatinina ≥ 60 ml/minuto (equazione di Cockcroft-Gault)
11. Parametri di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN
12. Proteine ​​urinarie ≤2+ o ≤1000 mg/24 ore
13. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il corso dello studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo).
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e non devono allattare.

Criteri di esclusione:

1. Chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, radioterapia radicale, terapia mirata (incluso l'inibitore di piccole molecole della tirosina chinasi) e altra terapia antitumorale entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima somministrazione; intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima somministrazione; trattamento con mitomicina e nitrosouree nelle 6 settimane precedenti la prima somministrazione
2. Soggetti con storia di prodotto sperimentale (IP) grave. Possono partecipare i pazienti che assumono corticosteroidi a basso dosaggio (<10 mg di prednisone o equivalente/giorno).
3. Soggetti con intervallo QT prolungato (QTcF >470 msec), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di grado 3
4. Malattie autoimmuni attive e malattie infiammatorie, come il lupus eritematoso sistemico, la psoriasi che richiede un trattamento sistemico, l'artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale e la tiroidite di Hashimoto, ecc., ad eccezione del diabete di tipo 1, dell'ipotiroidismo che può essere controllato con il trattamento standard e della pelle malattie che non richiedono un trattamento sistemico (come vitiligine, psoriasi)
5. Soggetti con altri tumori maligni pregressi o concomitanti diagnosticati entro 5 anni prima della prima somministrazione considerati in remissione, con le seguenti eccezioni: carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o carcinoma in situ dopo resezione radicale , o altra neoplasia maligna in cui il trattamento non interferisce con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del prodotto sperimentale
6. Soggetti con ipertensione scarsamente controllata da due tipi di farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
7. Soggetti con malattia polmonare di grado 3 secondo NCI CTCAE v5.0
8. Soggetti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che ha richiesto un trattamento con steroidi, affetti da ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening
9. Soggetti con ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [PE]) entro 6 mesi prima della randomizzazione, ad eccezione di quelli con una diagnosi di TVP stabili e in trattamento con adeguata terapia anticoagulante per almeno 3 settimane prima della randomizzazione
10. Devono essere esclusi i soggetti con tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC) e metastasi attive o non trattate del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane e non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e non richiedano corticosteroidi 14 giorni prima della somministrazione del prodotto sperimentale (IP). I pazienti che assumono corticosteroidi a basso dosaggio (<10 mg di prednisone o equivalente al giorno) possono partecipare a < body>
11. Soggetti con neuropatia periferica preesistente di grado ≥ 2
12. Soggetti che hanno una storia di allergie agli anticorpi umanizzati ricombinanti o agli anticorpi chimerici di topo umano o a uno qualsiasi dei componenti di BL M17D1
13. Soggetti in trattamento con glucocorticoidi sistemici >10 mg/die equivalenti di prednisone, ad eccezione del trattamento della malattia polmonare ostruttiva cronica, antiemetici, reazioni all'infusione; tuttavia, è consentito il trattamento con glucocorticoidi a basso dosaggio (equivalenti a 10 mg/die di prednisone). È consentito l'uso cronico di steroidi topici, inalati e iniettati localmente
14. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con antracicline con una dose cumulativa superiore a 360 mg/m2
15. Noto positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb), tubercolosi attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B (numero di copie dell'HBV-DNA > il limite inferiore di rilevamento) o infezione attiva da virus dell'epatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > il limite inferiore di rilevamento) rilevamento)
16. Soggetti con infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc., che richiedono l'uso di antibiotici per via endovenosa, farmaci antivirali o farmaci antifungini entro 2 settimane o due emivite (a seconda di quale sia più lunga) prima della prima dose del trattamento in studio
17. Partecipazione ad un altro studio clinico entro 4 settimane o due emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio
18. Soggetti in gravidanza o in allattamento
19. Altre condizioni che lo sperimentatore o lo sponsor ritengono non idonee per la partecipazione a questo studio clinico.

malattie cardiache, come insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica ≥ Grado 2 (CTCAE 5.0), insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2, storia di infarto miocardico transmurale, angina pectoris instabile, ecc.