Et fase 1 åbent studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og effektivitet af BL-M17D1 hos forsøgspersoner med HER2-udtrykkende eller HER2-mutant avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskrev det informerede samtykke frivilligt og indvilligede i at følge programkravene.
2. Alder: ≥18 år
3. Har en forventet levetid på ≥3 måneder
4. Har dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk HER2-positiv solid(e) tumor(er) (IHC 1+ til 3+ eller in situ hybridisering [ISH] positiv) eller HER2-mutant tumorprøve, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller stråling og har modtaget mindst 2 for 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En yderligere præventionsmetode, såsom en barrieremetode (f.eks. kondom), anbefales.
5. Accepter at levere eksisterende tumorprøver (formalinfikseret paraffin-indlejret [FFPE] vævsblok eller objektglas) fra primære eller metastatiske steder opnået inden for 2 år eller FFPE-blok fra frisk biopsi til vævsbaseret IHC-farvning til central bestemmelse af HER2-ekspression. Hvis der ikke er noget arkivvæv tilgængeligt, er en frisk vævsbiopsi stærkt tilskyndet, men ikke obligatorisk.
6. Har mindst én målbar læsion baseret på RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) V1.1
7. Har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) på 0 til 1
8. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er vendt tilbage til grad ≤1 som defineret af NCI CTCAE V5.0, bortset fra alopeci og endokrinopatier kontrolleret af erstatningsterapi, som skal være grad ≤2
9. Har ingen alvorlig hjertedysfunktion, venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50 %

10. Har tilstrækkelig organfunktion før tilmelding, defineret som:

    1. Marvfunktion: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,2×109/L, blodpladetal ≥100×109/L, hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L
    2. Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN (≤3×ULN for personer med Gilberts syndrom), ASAT og ALT uden levermetastaser ≤2,5 ULN, ASAT og ALT med levermetastase ≤5,0 ULN
    3. Nyrefunktion: Kreatininclearance ≥60 ml/minut (Cockcroft-Gault-ligning)
11. Koagulationsparametre: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN
12. Urinprotein ≤2+ eller ≤1000 mg/24 timer
13. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En yderligere præventionsmetode, såsom en barrieremetode (f.eks. kondom), anbefales.
14. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal være ikke-ammende.

Ekskluderingskriterier:

1. Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, radikal strålebehandling, målrettet terapi (herunder små molekyle-hæmmere af tyrosinkinase) og anden antitumorterapi inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første administration; større operation inden for 4 uger før den første administration; mitomycin og nitrosoureas behandling inden for 6 uger før den første administration
2. Forsøgspersoner med historie med alvorligt forsøgsprodukt (IP). Patienter på lavdosis kortikosteroider (<10 mg prednison eller tilsvarende/dag) kan deltage
3. Forsøgspersoner med forlænget QT-interval (QTcF >470 msek), komplet venstre grenblok, grad 3 atrioventrikulær blok
4. Aktive autoimmune sygdomme og inflammatoriske sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, psoriasis, der kræver systemisk behandling, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom og Hashimotos thyroiditis osv., bortset fra type 1-diabetes, hypothyroidisme, der kan kontrolleres af standardbehandling, og hud sygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (såsom vitiligo, psoriasis)
5. Personer med andre tidligere eller samtidige maligne tumorer diagnosticeret inden for 5 år før den første administration, der anses for at være i remission, med følgende undtagelser: basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og/eller carcinom in situ efter radikal resektion , eller anden malignitet, hvor behandlingen ikke interfererer med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​forsøgsproduktet
6. Personer med dårligt kontrolleret hypertension af to typer antihypertensiva (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
7. Forsøgspersoner, der har grad 3 lungesygdom i henhold til NCI CTCAE v5.0
8. Forsøgspersoner, der har en historie med ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede behandling med steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening
9. Personer med slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose [DVT] eller lungeemboli [PE]) inden for 6 måneder før randomisering undtagen for dem med en diagnose af DVT, som er stabile og modtager behandling med tilstrækkelig antikoagulantbehandling i mindst 3 uger før randomisering
10. Personer med primære tumorer i centralnervesystemet (CNS) og aktive eller ubehandlede CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis bør udelukkes. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 4 uger og ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ingen krav til kortikosteroider 14 dage før dosering med forsøgsproduktet (IP). Patienter på lavdosis kortikosteroider (<10 mg prednison eller tilsvarende dag) kan deltage <krop>
11. Forsøgspersoner med allerede eksisterende ≥Grade 2 perifer neuropati
12. Forsøgspersoner, der har en historie med allergi over for rekombinante humaniserede antistoffer eller human-mus kimære antistoffer eller nogen af ​​komponenterne i BL M17D1
13. Forsøgspersoner, der modtager behandling med systemiske glukokortikoider >10 mg/dag ækvivalent med prednison, undtagen til behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom, antiemetika, infusionsreaktioner; dog er behandling med lavdosis glukokortikoider (≤10 mg/dag ækvivalent med prednison) tilladt. Kronisk brug af topiske, inhalerede og lokalt injicerede steroider er tilladt
14. Forsøgspersoner, der har modtaget behandling med antracykliner med en kumulativ dosis på over 360 mg/m2
15. Kendt human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopiantal > den nedre grænse for detektion) eller aktiv hepatitis C virus infektion (HCV antistof positiv og HCV RNA > den nedre grænse for opdagelse)
16. Personer med aktive infektioner, der kræver systemisk behandling, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi, sepsis osv., der kræver brug af intravenøse antibiotika, antivirale lægemidler eller antifungale lægemidler inden for 2 uger eller to halveringstider (alt efter hvad der er længere) før første dosis af studiebehandling
17. Deltog i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger eller to halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesbehandling
18. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer
19. Andre forhold, som investigator eller sponsor mener ikke er egnede til at deltage i dette kliniske forsøg.

hjertesygdom, såsom symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) ≥ Grad 2 (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2 hjertesvigt, historie med transmuralt myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris osv.