Platform Trial hodnotící léčbu neoadjuvantních kombinovaných terapií obsahujících trastuzumab-deruxtekan pro HER2+, resekabilní ezofagogastrický adenokarcinom (NeoART)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacient* dal písemný informovaný souhlas.
2. V době podpisu písemného informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let.

3. Pacient má histologicky prokázaný lokálně pokročilý (cT2-4, jakékoli cN, M0 NEBO jakékoli cT, cN+, M0 stadium) žaludeční, jícnovou junkci nebo adenokarcinom dolního jícnu, který:

   1. Je považován za technicky resekabilní

   2. Nezahrnuje vzdálené místo peritoneální dutiny

      • potvrzeno diagnostickou laparoskopií u všech pacientů s nádory lokalizovanými v žaludku au pacientů s adenokarcinomy GEJ typu 2 a 3 podle doporučení guidelines [Lordick et al. 2022].
      • GEJ 1. typu a nádory dolního jícnu lze zařadit bez diagnostické laparoskopie (což je v souladu se směrnicemi a současnou rutinní praxí v Německu)
4. Pacient má HER2 pozitivní tumor (lokálním testováním) definovaný HER2 IHC 3+ nebo IHC 2+ plus ISH pozitivní s poměrem HER2:CEP17 ≥ 2 podle klasicky používaných kritérií pro definici HER2 pozitivity [Lordick et al. 2017].
5. Pacient má výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.

6. Pacient má adekvátní krevní obraz, jaterní enzymy a funkci ledvin:

   1. ANC > 1 500 buněk/μL bez použití hematopoetických růstových faktorů
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)**
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl**
   4. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5x institucionální horní normální limit (ULN)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální ULN
   6. Pacienti, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít INR ≤ 1,5 ULN a aPTT ≤ 1,5 ULN. Použití plné dávky antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo PTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu v zařízení) a pacient měl v době zařazení stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň tří týdnů.
   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN a vypočtená rychlost clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
7. Pacientky definované jako ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce chemoterapii nebo 7 měsíců po poslední dávce T-DXd, ať už je to později.
8. Mužští pacienti s WOCBP partnery musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinenti (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat bariérovou antikoncepci během léčebného období, stejně jako až 4 měsíce po poslední dávce T-DXd nebo až 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie, bez ohledu na to. je později. Mužští pacienti se musí během stejného období zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient podstoupil předchozí (radio)chemoterapii nebo terapii cílenou na HER2 pro stejný stav nebo během posledních pěti let pro jakýkoli jiný nádorový stav.
2. Pacientka podstoupila předchozí částečnou nebo úplnou resekci tumoru jícnu.
3. Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku T-DXd, stejně jako známou anamnézu závažných alergických, anafylaktických nebo jiných hypersenzitivních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein a/nebo jakoukoli známou kontraindikaci (včetně přecitlivělosti) na jednu z studijní léky.
4. Pacient má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
5. Pacient má plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie během tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.).
6. Pacientka podstoupila předchozí kompletní pneumonektomii
7. Pacient má podle echokardiografie nedostatečnou srdeční funkci (hodnota LVEF < 50 %).
8. Pacient má známou úplnou absenci aktivity dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
9. Pacient byl léčen brivudinem, sorivudinem nebo jejich chemicky příbuznými analogy během 28 dnů před zařazením do studie
10. Pacienti mají perniciózní anémii nebo jinou megaloblastickou anémii v důsledku nedostatku vitaminu B12
11. Pacient má periferní senzitivní neuropatii s funkčním deficitem.
12. Pacient má v anamnéze infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před zařazením, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association). Jedinci s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem) a bez jakýchkoliv symptomů souvisejících s IM by měli mít během screeningu kardiologickou konzultaci k vyloučení IM.
13. Pacient má korigované prodloužení QT intervalu (QTc) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.

14. Pacient má v anamnéze jinou malignitu než EGA kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
15. Pacient má nekontrolovanou infekci vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika

16. Pacient má aktivní primární imunodeficienci, známou nekontrolovanou aktivní infekci HIV nebo aktivní infekci hepatitidy B nebo C (HBV/HCV). Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA. Subjekty s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV jsou způsobilé pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria*:

    • HBsAg(-) (po dobu > 6 měsíců bez antivirové léčby)
    • Anti-HBc(+) (IgG nebo celkový Ig)
    • HBV DNA nedetekovatelná
    • Absence cirhózy nebo fibrózy na předchozím zobrazení nebo biopsii
    • Nepřítomnost koinfekce HCV nebo historie koinfekce HCV
    • Přístup k místnímu odborníkovi na hepatitidu B během studie a po ní
17. Pacient má jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.) s dokumentovaným nebo suspektním plicním postižením
18. Pacient dostal živou, atenuovanou vakcínu během 30 dnů před zahájením léčby studovaným lékem
19. Pacient má jakýkoli jiný závažný doprovodný nebo zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího představuje pro pacienta vysoké riziko komplikací nebo snižuje pravděpodobnost klinického účinku.
20. Pacient se účastnil jiné intervenční klinické studie během 28 dnů před zařazením do studie nebo účastí na klinické studii ve stejnou dobu jako tato studie, pokud se nejedná o observační/neintervenční studii nebo během období sledování intervenční studie.
21. Pacient užil zkoumaný lék během 28 dnů před zahájením podávání studovaného léku.
22. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí nebo plánují otěhotnět do 7 měsíců po ukončení léčby. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby