Badanie platformowe oceniające leczenie neoadjuwantowego trastuzumabu z deruxtekanu zawierającego terapie skojarzone w leczeniu HER2+, resekcyjnego gruczolakoraka przełyku (NeoART)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent* wyraził pisemną świadomą zgodę.
2. W chwili podpisania pisemnej świadomej zgody pacjent ma ukończone 18 lat.

3. U pacjenta potwierdzono histologicznie miejscowo zaawansowany rak żołądka, połączenia przełykowo-żołądkowego lub gruczolakoraka dolnej części przełyku (cT2-4, dowolne cN, M0 LUB dowolne stadium cT, cN+, M0), który:

   1. Uważany jest za resekcyjny technicznie

   2. Nie obejmuje odległego miejsca jamy otrzewnej

      • potwierdzone laparoskopią diagnostyczną u wszystkich chorych z guzami zlokalizowanymi w żołądku oraz z gruczolakorakiem typu 2 i 3 GEJ, zgodnie z zaleceniami wytycznych [Lordick i wsp. 2022].
      • GEJ typu 1 i guzy dolnego odcinka przełyku można włączyć bez laparoskopii diagnostycznej (co jest zgodne z wytycznymi i obecną rutynową praktyką w Niemczech)
4. Pacjent ma guz HER2-dodatni (w testach lokalnych) określony jako HER2 IHC 3+ lub IHC 2+ plus ISH-dodatni ze stosunkiem HER2:CEP17 ≥ 2 zgodnie z klasycznie stosowanymi kryteriami definiowania dodatniości HER2 [Lordick i in. 2017] .
5. Pacjent ma status sprawności ECOG 0 lub 1.

6. Pacjent ma odpowiednią morfologię krwi, enzymy wątrobowe i czynność nerek:

   1. ANC > 1500 komórek/µl bez użycia hematopoetycznych czynników wzrostu
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)**
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL**
   4. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5x górna granica normy (GGN) instytucji
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN instytucji
   6. Pacjenci nieotrzymujący terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego muszą mieć INR ≤ 1,5 GGN i aPTT ≤ 1,5 GGN. Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów jest dozwolone pod warunkiem, że INR lub PTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym obowiązującym w placówce), a pacjent w momencie włączenia przyjmuje antykoagulanty w stałej dawce przez co najmniej trzy tygodnie
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i obliczony współczynnik klirensu kreatyniny ≥ 50 ml /min
7. Pacjentki zdefiniowane jako kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zgodzić się na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi <1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku chemioterapii lub 7 miesięcy po ostatniej dawce T-DXd, cokolwiek nastąpi później.
8. Mężczyźni mający partnerki WOCBP muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia oraz do 4 miesięcy po ostatniej dawce T-DXd lub do 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii, niezależnie od tego, jest później. W tym samym okresie mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent otrzymał wcześniej (radio)chemioterapię lub terapię ukierunkowaną na HER2 z powodu tego samego schorzenia lub w ciągu ostatnich pięciu lat z powodu jakiejkolwiek innej choroby nowotworowej.
2. Pacjent przeszedł wcześniej częściową lub całkowitą resekcję guza przełyku i żołądka.
3. U pacjenta znana jest nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu T-DXd, a także znane w przeszłości ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane bądź białko fuzyjne i/lub jakiekolwiek znane przeciwwskazania (w tym nadwrażliwość) na jeden z badane leki.
4. U pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecnie występuje zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
5. Pacjent ma współistniejące, istotne klinicznie choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi jakąkolwiek podstawową chorobę płuc (np. zatorowość płucną w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężką astmę, ciężką POChP, restrykcyjną chorobę płuc, wysięk opłucnowy itp.).
6. Pacjent przeszedł wcześniej całkowitą pneumonektomię
7. Pacjent ma niewłaściwą czynność serca (wartość LVEF < 50%), co stwierdzono w badaniu echokardiograficznym.
8. U pacjenta stwierdzono całkowity brak aktywności dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
9. Pacjent otrzymał leczenie brywudyną, sorywudyną lub ich chemicznie pokrewnymi analogami w ciągu 28 dni przed włączeniem do stadniny
10. Pacjenci cierpią na niedokrwistość złośliwą lub inną niedokrwistość megaloblastyczną spowodowaną niedoborem witaminy B12
11. Pacjent ma neuropatię obwodową wrażliwą z deficytami funkcjonalnymi.
12. U pacjenta w wywiadzie stwierdzono zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, objawową zastoinową niewydolność serca (CHF) (klasa II–IV według New York Heart Association). Pacjenci, u których w badaniu przesiewowym stwierdzono stężenie troponiny powyżej GGN (zgodnie z definicją producenta) i bez objawów związanych z zawałem serca, powinni podczas badania przesiewowego przejść konsultację kardiologiczną, aby wykluczyć zawał serca.
13. U pacjenta stwierdzono skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniego trzykrotnego przesiewowego EKG z 12 odprowadzeń.

14. U pacjenta występował nowotwór złośliwy inny niż EGA, z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony w celu wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed pierwszą dawką badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
    2. Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby.
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby.
15. U pacjenta występuje niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych

16. Pacjent ma czynny pierwotny niedobór odporności, znane niekontrolowane aktywne zakażenie wirusem HIV lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (HBV/HCV). Pacjenci dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR jest ujemny pod względem RNA HCV. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria*:

    • HBsAg(-) (przez > 6 miesięcy przerwy w leczeniu przeciwwirusowym)
    • Anty-HBc(+) (IgG lub całkowite Ig)
    • DNA HBV niewykrywalne
    • Brak marskości lub zwłóknienia w badaniu obrazowym lub biopsji
    • Brak współzakażenia HCV lub historia współzakażenia HCV
    • Dostęp do lokalnego eksperta ds. wirusowego zapalenia wątroby typu B w trakcie badania i po jego zakończeniu
17. U pacjenta występują jakiekolwiek choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.) z udokumentowanym lub podejrzewanym zajęciem płuc
18. Pacjent otrzymał żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
19. U pacjenta występuje inna poważna choroba współistniejąca lub choroba, która w opinii badacza stwarza wysokie ryzyko powikłań u pacjenta lub zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia efektu klinicznego.
20. Pacjent brał udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub udziałem w badaniu klinicznym w tym samym czasie co to badanie, chyba że było to badanie obserwacyjne/nieinterwencyjne lub w okresie obserwacji po badaniu interwencyjnym.
21. Pacjent przyjmował badany lek w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
22. Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w ciągu 7 miesięcy od zakończenia leczenia. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem