Plattformstudie zur Bewertung der Behandlung neoadjuvanter Trastuzumab-Deruxtecan-haltiger Kombinationstherapien für HER2+, resektables ösophagogastrisches Adenokarzinom (NeoART)

Einschlusskriterien:

1. Patient* hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
2. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der schriftlichen Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.

3. Der Patient hat ein histologisch nachgewiesenes lokal fortgeschrittenes (cT2-4, irgendein cN, M0 ODER irgendein cT, cN+, M0-Stadium) Magenkarzinom, ösophagogastrischen Übergang oder unteres Adenokarzinom der Speiseröhre, das:

   1. Gilt als technisch resezierbar

   2. Betrifft keine entfernte Stelle der Bauchhöhle

      • bestätigt durch diagnostische Laparoskopie für alle Patienten mit Tumoren im Magen und solchen mit GEJ-Adenokarzinomen Typ 2 und 3 gemäß Leitlinienempfehlung [Lordick et al. 2022].
      • Typ-1-GEJ und Tumoren der unteren Speiseröhre können ohne diagnostische Laparoskopie eingeschlossen werden (was den Leitlinien und der aktuellen Routinepraxis in Deutschland entspricht).
4. Der Patient hat einen HER2-positiven Tumor (durch lokale Tests), definiert durch HER2 IHC 3+ oder IHC 2+ plus ISH-positiv mit einem HER2:CEP17-Verhältnis von ≥ 2 gemäß den klassisch verwendeten Kriterien zur Definition der HER2-Positivität [Lordick et al. 2017] .
5. Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

6. Der Patient verfügt über ausreichende Blutwerte, Leberenzyme und Nierenfunktion:

   1. ANC > 1.500 Zellen/μL ohne Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (>100.000 pro mm3)**
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl**
   4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5x institutioneller oberer Normalwert (ULN)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
   6. Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen einen INR ≤ 1,5 ULN und einen aPTT ≤ 1,5 ULN haben. Die Verwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder PTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens drei Wochen lang eine stabile Dosis an Antikoagulanzien erhalten hat
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN und eine berechnete Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min
7. Weibliche Patienten, definiert als Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis zu einer Versagensrate von <1 % pro Jahr führen Chemotherapie oder 7 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis, je nachdem, was später liegt.
8. Männliche Patienten mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums sowie bis zu 4 Monate nach der letzten T-DXd-Dosis oder bis zu 6 Monate nach der letzten Chemotherapiedosis abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Barriere-Verhütungsmittel zu verwenden ist später. Männliche Patienten müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patientin erhielt zuvor eine (Radio-)Chemotherapie oder eine gezielte HER2-Therapie wegen derselben Erkrankung oder innerhalb der letzten fünf Jahre wegen einer anderen Krebserkrankung.
2. Der Patient erhielt zuvor eine teilweise oder vollständige Resektion des ösophagogastrischen Tumors.
3. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der T-DXd-Formulierung sowie eine bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein und/oder eine bekannte Kontraindikation (einschließlich Überempfindlichkeit) gegen einen dieser Bestandteile die Studienmedikamente.
4. Der Patient hat in der Vorgeschichte eine (nicht-infektiöse) Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder er leidet an einer aktuellen Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung.
5. Der Patient leidet an lungenspezifischen interkurrenten, klinisch bedeutsamen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.).
6. Der Patient erhielt zuvor eine vollständige Pneumonektomie
7. Der Patient hat laut Echokardiographie eine unzureichende Herzfunktion (LVEF-Wert < 50 %).
8. Bei dem Patienten ist bekannt, dass die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vollständig fehlt
9. Der Patient erhielt innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie eine Behandlung mit Brivudin, Sorivudin oder ihren chemisch verwandten Analoga
10. Der Patient leidet an einer perniziösen Anämie oder einer anderen megaloblastären Anämie aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels
11. Der Patient hat eine periphere sensible Neuropathie mit funktionellen Defiziten.
12. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung eine Krankengeschichte mit Myokardinfarkt (MI) und symptomatischer Herzinsuffizienz (CHF) (Klasse II bis IV der New York Heart Association). Personen mit Troponinspiegeln über ULN zum Zeitpunkt des Screenings (wie vom Hersteller definiert) und ohne MI-bedingte Symptome sollten während des Screenings eine kardiologische Konsultation durchführen lassen, um einen MI auszuschließen.
13. Der Patient weist eine korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) auf > 470 ms (Frauen) bzw. > 450 ms (Männer) auf, basierend auf dem Durchschnitt des Screening-Dreifach-EKGs mit 12 Ableitungen.

14. Der Patient hat eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als EGA, mit Ausnahme von:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
15. Der Patient hat eine unkontrollierte Infektion, die i.v. Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert

16. Der Patient hat eine aktive primäre Immunschwäche, eine bekannte unkontrollierte aktive HIV-Infektion oder eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion (HBV/HCV). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ auf HCV-RNA ist. Personen mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie alle der folgenden Kriterien* erfüllen:

    • HBsAg(-) (für > 6 Monate ohne antivirale Behandlung)
    • Anti-HBc(+) (IgG oder Gesamt-Ig)
    • HBV-DNA nicht nachweisbar
    • Keine Zirrhose oder Fibrose bei vorheriger Bildgebung oder Biopsie
    • Keine HCV-Koinfektion oder Vorgeschichte einer HCV-Koinfektion
    • Zugang zu einem örtlichen Hepatitis-B-Experten während und nach der Studie
17. Der Patient hat eine Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungserkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.) mit dokumentierter oder vermuteter Lungenbeteiligung
18. Der Patient erhielt innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen abgeschwächten Lebendimpfstoff
19. Der Patient hat eine andere schwerwiegende Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein hohes Komplikationsrisiko für den Patienten darstellt oder die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Wirkung verringert.
20. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der Studieneinschreibung an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen oder zeitgleich mit dieser Studie an einer klinischen Studie teilgenommen, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungs-/nicht-interventionelle Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
21. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein Prüfpräparat eingenommen.
22. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder innerhalb von 7 Monaten nach Ende der Behandlung eine Schwangerschaft planen. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen