Studio di piattaforma per la valutazione del trattamento di terapie di combinazione neoadiuvanti contenenti trastuzumab-deruxtecan per HER2+ e adenocarcinoma esofagogastrico resecabile (NeoART)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente* ha fornito il consenso informato scritto.
2. Il paziente ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato scritto.

3. Il paziente ha istologicamente dimostrato un adenocarcinoma gastrico, della giunzione esofagogastrica o un adenocarcinoma esofageo inferiore localmente avanzato (cT2-4, qualsiasi cN, M0 O qualsiasi stadio cT, cN+, M0) gastrico, esofagogastrico inferiore che:

   1. È considerato tecnicamente resecabile

   2. Non coinvolge il sito distante della cavità peritoneale

      • confermato mediante laparoscopia diagnostica per tutti i pazienti con tumori localizzati nello stomaco e quelli con adenocarcinomi GEJ di tipo 2 e 3 secondo le raccomandazioni delle linee guida [Lordick et al. 2022].
      • I tumori della GEJ di tipo 1 e dell'esofago inferiore possono essere arruolati senza laparoscopia diagnostica (il che è in linea con le linee guida e l'attuale pratica di routine in Germania)
4. Il paziente ha un tumore HER2 positivo (mediante test locale) definito da HER2 IHC 3+ o IHC 2+ più ISH positivo con un rapporto HER2:CEP17 ≥ 2 secondo i criteri utilizzati classicamente per definire la positività HER2 [Lordick et al. 2017] .
5. Il paziente ha un performance status ECOG pari a 0 o 1.

6. Il paziente ha emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati:

   1. ANC > 1.500 cellule/μL senza l'uso di fattori di crescita ematopoietici
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)**
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl**
   4. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite normale superiore istituzionale (ULN)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale
   6. I pazienti che non ricevono terapia anticoagulante devono avere un INR ≤ 1,5 ULN e un aPTT ≤ 1,5 ULN. L'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito purché l'INR o il PTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno tre settimane al momento dell'inclusione
   7. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN e tasso di clearance della creatinina calcolato ≥ 50 ml/min
7. Le pazienti di sesso femminile definite come donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che determinino un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o 7 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd, qualunque cosa accada dopo.
8. I pazienti di sesso maschile con partner WOCBP devono accettare di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare contraccettivi di barriera durante il periodo di trattamento e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd o fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia, a prescindere è più tardi. I pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto in precedenza (radio)chemioterapia o terapia mirata HER2 per la stessa condizione o negli ultimi cinque anni per qualsiasi altra condizione cancerosa.
2. Il paziente è stato sottoposto in precedenza a resezione parziale o completa del tumore esofagogastrico.
3. Il paziente ha un'ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di T-DXd nonché una storia nota di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alla proteina di fusione e/o qualsiasi controindicazione nota (inclusa l'ipersensibilità) a uno dei i farmaci in studio.
4. Il paziente ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto l'uso di steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
5. Il paziente presenta malattie clinicamente significative intercorrenti specifiche del polmone, incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.).
6. Il paziente ha ricevuto una precedente pneumonectomia completa
7. Il paziente ha una funzione cardiaca inadeguata (valore LVEF < 50%) come determinato dall'ecocardiografia.
8. Il paziente ha una nota completa assenza di attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
9. Il paziente ha ricevuto un trattamento con brivudina, sorivudina o analoghi chimicamente correlati entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio
10. Il paziente presenta anemia perniciosa o altra anemia megaloblastica dovuta a carenza di vitamina B12
11. Il paziente ha una neuropatia sensibile periferica con deficit funzionali.
12. Il paziente ha una storia medica di infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (classe da II a IV della New York Heart Association). I soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) e senza sintomi correlati all'infarto miocardico devono sottoporsi a una visita cardiologica durante lo screening per escludere un infarto miocardico.
13. Il paziente presenta un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato di screening.

14. Il paziente ha una storia di tumori maligni diversi dagli EGA ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
    2. Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
15. Il paziente ha un'infezione incontrollata che richiede antibiotici IV, antivirali o antifungini

16. Il paziente presenta immunodeficienza primaria attiva, nota infezione attiva da HIV non controllata o infezione attiva da epatite B o C (HBV/HCV). I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti con infezione da HBV pregressa o risolta sono idonei solo se soddisfano tutti i seguenti criteri*:

    • HBsAg(-) (per > 6 mesi senza trattamento antivirale)
    • Anti-HBc(+) (IgG o Ig totali)
    • DNA dell'HBV non rilevabile
    • Assenza di cirrosi o fibrosi su imaging o biopsia precedenti
    • Assenza di coinfezione da HCV o storia di coinfezione da HCV
    • Accesso a un esperto locale di epatite B durante e dopo lo studio
17. Il paziente presenta patologie autoimmuni, del tessuto connettivo o infiammatorie (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) con un coinvolgimento polmonare documentato o sospetto
18. Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
19. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica o concomitante grave che, a giudizio dello sperimentatore, presenta un alto rischio di complicanze per il paziente o riduce la probabilità di un effetto clinico.
20. Il paziente ha partecipato a un altro studio clinico interventistico entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio o ha partecipato a uno studio clinico contemporaneamente a questo studio, a meno che non si tratti di uno studio osservazionale/non interventistico o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
21. Il paziente ha assunto un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio del farmaco in studio.
22. Pazienti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza entro 7 mesi dalla fine del trattamento. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio