Platformforsøg, der evaluerer behandling af neoadjuverende Trastuzumab-deruxtecan-holdige kombinationsterapier til HER2+, resektabelt esophagogastrisk adenocarcinom (NeoART)

Inklusionskriterier:

1. Patient* har givet skriftligt informeret samtykke.
2. Patienten er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det skriftlige informerede samtykke.

3. Patienten har histologisk bevist lokalt fremskreden (cT2-4, enhver cN, M0 ELLER ethvert cT, cN+, M0 stadium) gastrisk, esophagogastric junction eller lavere esophageal adenocarcinom, som:

   1. Anses som teknisk resectabel

   2. Indebærer ikke et fjernt sted i bughulen

      • bekræftet ved diagnostisk laparoskopi for alle patienter med tumorer lokaliseret i maven og dem med type 2 og 3 GEJ adenokarcinomer i henhold til retningslinjeanbefaling [Lordick et al. 2022].
      • Type 1 GEJ og nedre esophageal tumorer kan indskrives uden diagnostisk laparoskopi (som er i overensstemmelse med retningslinjer og den nuværende rutinepraksis i Tyskland)
4. Patienten har en HER2-positiv tumor (ved lokal testning) defineret ved HER2 IHC 3+ eller IHC 2+ plus ISH-positiv med et HER2:CEP17-forhold på ≥ 2 ifølge klassisk anvendte kriterier til at definere HER2-positivitet [Lordick et al. 2017].
5. Patienten har en ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1.

6. Patienten har tilstrækkeligt blodtal, leverenzymer og nyrefunktion:

   1. ANC > 1.500 celler/μL uden brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer
   2. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)**
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL**
   4. Serum total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel ULN
   6. Patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering, skal have en INR ≤ 1,5 ULN og aPTT ≤ 1,5 ULN. Anvendelse af fulddosis antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller PTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard i institutionen), og patienten har været på en stabil dosis for antikoagulantia i mindst tre uger på inklusionstidspunktet
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og en beregnet kreatininclearance-hastighed ≥ 50 ml/min.
7. Kvindelige patienter defineret som kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter sidste dosis af kemoterapi eller 7 måneder efter den sidste dosis T-DXd, hvad der nu er senere.
8. Mandlige patienter med WOCBP-partnere skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge barriere-prævention i behandlingsperioden såvel som op til 4 måneder efter sidste dosis af T-DXd eller op til 6 måneder efter sidste dosis kemoterapi, uanset hvad er senere. Mandlige patienter skal afstå fra at donere sæd i samme periode.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten modtog tidligere (radio)kemoterapi eller HER2-målrettet behandling for den samme tilstand eller inden for de seneste fem år for enhver anden cancertilstand.
2. Patienten modtog forudgående delvis eller fuldstændig esophagogastrisk tumorresektion.
3. Patienten har kendt overfølsomhed over for enhver komponent i T-DXd-formuleringen såvel som en kendt historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein og/eller enhver kendt kontraindikation (herunder overfølsomhed) over for en af undersøgelsesstofferne.
4. Patienten har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
5. Patienten har lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.).
6. Patienten modtog en forudgående fuldstændig pneumonektomi
7. Patienten har utilstrækkelig hjertefunktion (LVEF-værdi < 50 %) som bestemt ved ekkokardiografi.
8. Patienten har et kendt fuldstændigt fravær af dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) aktivitet
9. Patienten modtog behandling med brivudin, sorivudin eller deres kemisk beslægtede analoger inden for 28 dage før indskrivning af stud
10. Patienter har perniciøs anæmi eller anden megaloblastisk anæmi på grund af vitamin B12-mangel
11. Patienten har perifer sensitiv neuropati med funktionelle mangler.
12. Patienten har en sygehistorie med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før indskrivning, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV). Personer med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producenten) og uden MI-relaterede symptomer bør have en kardiologisk konsultation under screeningen for at udelukke MI.
13. Patienten har en korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse til > 470 ms (hun) eller >450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screening triplicate12-aflednings EKG.

14. Patienten har en anamnese med anden malignitet end EGA med undtagelse af:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
15. Patienten har en ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler

16. Patienten har aktiv primær immundefekt, kendt ukontrolleret aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion (HBV/HCV). Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner med tidligere eller løst HBV-infektion er kun kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier*:

    • HBsAg(-) (i > 6 måneders fri antiviral behandling)
    • Anti-HBc(+) (IgG eller total Ig)
    • HBV-DNA kan ikke påvises
    • Fravær af skrumpelever eller fibrose ved tidligere billeddannelse eller biopsi
    • Fravær af HCV co-infektion eller historie med HCV co-infektion
    • Adgang til en lokal hepatitis B-ekspert under og efter undersøgelsen
17. Patienten har nogen autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. leddegigt, Sjogrens, sarkoidose osv.) med en dokumenteret eller mistænkt lungepåvirkning
18. Patienten modtog levende, svækket vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
19. Patienten har enhver anden alvorlig samtidig eller medicinsk tilstand, der efter investigatorens opfattelse udgør en høj risiko for komplikationer for patienten eller reducerer sandsynligheden for klinisk effekt.
20. Patienten deltog i et andet interventionelt klinisk studie inden for 28 dage før studieindskrivning eller deltagelse i et klinisk studie på samme tid som dette studie, medmindre det er et observations-/ikke-interventionsstudie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
21. Patienten har taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
22. Kvindelige patienter, som er gravide eller ammer eller planlægger at blive gravide inden for 7 måneder efter endt behandling. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling