Výběr hypoxických nádorů pro úpravu léčby (SELECT)

Výzkumná otázka: Může personalizovaná léčba biomarkery hypoxie zlepšit výsledky rakoviny?

Rakoviny, které jsou hypoxické (mají vysoké procento oblastí s nízkou lokální koncentrací O2) jsou refrakterní k radioterapii, ale profitují z modifikace hypoxie. Neexistují však žádné biomarkery k identifikaci pacientů s hypoxickými nádory. Zlatým standardem pro stanovení koncentrace O2 v tkáni je O2-elektroda, která provádí měření na několika místech v nádoru. To však vyžaduje vložení jehly do více oblastí nádoru, takže je invazivní a poskytuje pouze lokalizovaný stav hypoxie. Další biomarkery hypoxie, které identifikují hypoxii, byly odvozeny z exprese proteinů na povrchu buněk, genové exprese nebo zobrazovacích výstupů. Mezi proteiny exprimované na povrchu nádorových buněk hypoxických buněk patří CA9 a glut1, ale exprese těchto proteinů není specifická pro hypoxii a je v rámci nádorů vysoce heterogenní. I když se ukázalo, že exprese HIF1 hypoxickými nádory nepředpovídá prospěch z modifikace hypoxie. Genové signatury jsou souborem genů, ve kterých byla kolektivně změněná exprese ověřena k prokázání diagnózy, prognózy nebo predikce terapeutické odpovědi. Genová exprese se u nádorů s vysokými hypoxickými frakcemi konzistentně mění, což znamená, že jsou robustními indikátory stavu hypoxie.

Pomocí RNA extrahované z archivovaného materiálu (nádorová tkáň zalitá v parafínu formalínem) byly naše biomarkery založené na signaturách genové exprese pro rakovinu močového měchýře, hlavy a krku, prostaty, sarkomu, děložního čípku a plic ověřeny prokázanou prognózou v každé ze skupin rakoviny. Dále se ukázalo, že signatura hypoxie karcinomu močového měchýře s 24 geny je prediktivní pro přínos modifikace hypoxie pro pacienty s hypoxickými nádory, kteří jsou léčeni radioterapií. Nedávný přehled prediktivních biomarkerů v léčbě rakoviny ukázal, že se jedná o jediný prediktivní biomarker pro modifikaci hypoxie během radioterapie.

Hypoxické oblasti v nádorech lze také identifikovat pomocí technik MRI včetně O2-senzitivní MRI (OE-MRI) a Intravoxelového inkoherentního zobrazování pohybu. Kombinace zobrazení s daty genové exprese vede k přesnějšímu posouzení hypoxického stavu a identifikaci podtypu nádoru, což dále přispívá k personalizovaným klinickým rozhodnutím. Techniky založené na MRI také usnadňují lokalizované personalizační přístupy, např. pro hypoxii řízenou fokální radioterapeutickou eskalaci dávky.

Primární otázka/cíl:

Krátký cíl; zavést testy, které otestují, zda personalizované použití zavedených léčebných opatření cílených na hypoxii s radioterapií zlepšuje přežití a spolupráci s North West Genomics Hub na pokroku při implementaci našeho testu tkáňové hypoxie pro doručení v rámci NHS.

Střední cíl; integrovat MR zobrazování do pracovního postupu pro měření hypoxie alespoň ve dvou místech nádoru.

Sekundární otázka/cíl:

• Integrujte radiologické parametry s biomarkerem hypoxie pro personalizaci léčby.
• Mohou být biomarkery založené na krvi biomarkery časné odezvy?