Hypoksisten kasvainten valitseminen hoidon muuttamista varten (SELECT)

Tutkimuskysymys: Voiko hypoksian biomarkkereiden yksilöllinen hoito parantaa syövän tuloksia?

Syövät, jotka ovat hypoksisia (joilla on suuri prosenttiosuus alueista, joilla on alhainen paikallinen O2-pitoisuus) eivät kestä sädehoitoa, mutta hyötyvät hypoksian modifikaatiosta. Ei kuitenkaan ole olemassa biomarkkereita, joiden avulla voitaisiin tunnistaa potilaita, joilla on hypoksisia kasvaimia. Kultastandardi kudoksen O2-pitoisuuden määrittämisessä on O2-elektrodi, joka tekee mittauksia useista kohdista kasvaimen sisällä. Tämä edellyttää kuitenkin neulan työntämistä useille kasvaimen alueille, joten se on invasiivinen ja tarjoaa vain paikallisen hypoksiatilan. Muut hypoksian biomarkkerit, jotka tunnistavat hypoksian, on johdettu solun pintaproteiinin ilmentymisestä, geeniekspressiosta tai kuvantamistuloksista. Hypoksisten solujen kasvainsolupinnalla ilmentyviin proteiineihin kuuluvat CA9 ja glut1, mutta näiden proteiinien ilmentyminen ei ole spesifistä hypoksialle ja on erittäin heterogeenista kasvaimissa. Vaikka hypoksisten kasvainten aiheuttaman HIF1:n ilmentymisen ei ole osoitettu ennustavan hypoksian modifikaatiosta saatavaa hyötyä. Geeniallekirjoitukset ovat joukko geenejä, joissa kollektiivinen muuttunut ilmentyminen on validoitu diagnoosin, ennusteen tai terapeuttisen vasteen ennustamiseksi. Geenien ilmentyminen muuttuu johdonmukaisesti kasvaimissa, joissa on korkea hypoksinen fraktio, mikä tarkoittaa, että ne ovat vankkoja osoittimia hypoksiasta.

Käyttämällä arkistoidusta materiaalista uutettua RNA:ta (formaliinikiinnitetty parafiini upotettu kasvainkudos) geeniekspressioon perustuvia signatuureihin perustuvia biomarkkerimme virtsarakon, pään ja kaulan, eturauhasen, sarkooman, kohdunkaulan ja keuhkosyöpien osalta on validoitu osoitetulla ennusteella kussakin syöpäryhmässä. Lisäksi 24 geenin virtsarakon syövän hypoksia-allekirjoituksen on osoitettu ennustavan hypoksian modifikaatiosta saatavaa hyötyä potilaille, joilla on hypoksisia kasvaimia, jotka saavat sädehoitoa. Äskettäinen katsaus ennustavista biomarkkereista syövän hoidossa on osoittanut, että tämä on ainoa ennustava biomarkkeri hypoksian modifikaatiolle sädehoidon aikana.

Kasvainten hypoksiset alueet voidaan tunnistaa myös käyttämällä MRI-tekniikoita, mukaan lukien O2-sensitive MRI (OE-MRI) ja intravokselin epäkoherentti liikekuvaus. Kuvantamisen yhdistäminen geeniekspressiotietoihin johtaa hypoksisen tilan tarkempaan arviointiin ja kasvaimen alatyypin tunnistamiseen, mikä edistää entisestään yksilöllisiä kliinisiä päätöksiä. MRI-pohjaiset tekniikat helpottavat myös paikallisia personointimenetelmiä, esimerkiksi hypoksiaan suunnattua fokaalista sädehoitoannoksen nostamista.

Ensisijainen kysymys/tavoite:

Lyhyt tavoite; perustaa kokeita sen testaamiseksi, parantaako vakiintuneiden hypoksiaan kohdistettujen hoitojen henkilökohtainen käyttö sädehoidon kanssa eloonjäämistä, ja työskennellä North West Genomics Hubin kanssa kudoshypoksiatestin toteuttamisen edistämiseksi NHS:n alueella.

Keskipitkä tavoite; integroi MR-kuvaus työnkulkuun hypoksian mittaamiseksi vähintään kahdessa kasvainkohdassa.

Toissijainen kysymys/tavoite:

• Integroi radiologiset parametrit hypoksian biomarkkeriin hoidon personoimiseksi.
• Voivatko veripohjaiset biomarkkerit olla varhaisen vasteen biomarkkereita?