Auswahl hypoxischer Tumoren zur Behandlungsmodifikation (SELECT)

Forschungsfrage: Kann eine personalisierte Behandlung mit Hypoxie-Biomarkern die Krebsergebnisse verbessern?

Krebserkrankungen, die hypoxisch sind (sie haben einen hohen Prozentsatz an Regionen mit niedriger lokaler O2-Konzentration), sind gegenüber einer Strahlentherapie refraktär, profitieren aber von einer Hypoxiemodifikation. Es gibt jedoch keine Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit hypoxischen Tumoren. Der Goldstandard zur Bestimmung der O2-Konzentration im Gewebe ist die O2-Elektrode, die an mehreren Stellen im Tumor Messungen vornimmt. Dies erfordert jedoch das Einführen einer Nadel in mehrere Regionen des Tumors, ist also invasiv und führt nur zu einem lokalisierten Hypoxiestatus. Andere Hypoxie-Biomarker, die Hypoxie identifizieren, wurden aus der Expression von Zelloberflächenproteinen, der Genexpression oder bildgebenden Ergebnissen abgeleitet. Zu den Proteinen, die auf der Tumorzelloberfläche hypoxischer Zellen exprimiert werden, gehören CA9 und Glut1, aber die Expression dieser Proteine ​​ist nicht spezifisch für Hypoxie und innerhalb von Tumoren sehr heterogen. Während gezeigt wurde, dass die Expression von HIF1 durch hypoxische Tumoren keinen Nutzen aus der Hypoxie-Modifikation vorhersagt. Bei Gensignaturen handelt es sich um eine Reihe von Genen, deren kollektive veränderte Expression validiert wurde, um Diagnose, Prognose oder therapeutische Reaktion zu demonstrieren. Die Genexpression ist bei Tumoren mit hohen hypoxischen Anteilen konsistent verändert, was bedeutet, dass sie robuste Indikatoren für den Hypoxiestatus sind.

Unter Verwendung von RNA, die aus archiviertem Material (formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe) extrahiert wurde, wurden unsere auf Genexpressionssignaturen basierenden Biomarker für Blasen-, Kopf- und Hals-, Prostata-, Sarkom-, Gebärmutterhals- und Lungenkrebs durch nachgewiesene Prognosen in jeder der Krebsgruppen validiert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die 24-Gen-Hypoxiesignatur von Blasenkrebs den Nutzen einer Hypoxiemodifikation für Patienten mit hypoxischen Tumoren, die eine Strahlentherapie erhalten, vorhersagen kann. Eine kürzlich durchgeführte Überprüfung prädiktiver Biomarker in der Krebsbehandlung hat gezeigt, dass dies der einzige prädiktive Biomarker für die Hypoxiemodifikation während der Strahlentherapie ist.

Hypoxische Regionen in Tumoren können auch mithilfe von MRT-Techniken identifiziert werden, einschließlich O2-empfindlicher MRT (OE-MRT) und inkohärenter Intravoxel-Bewegungsbildgebung. Die Kombination von Bildgebung mit Genexpressionsdaten führt zu einer genaueren Beurteilung des Hypoxiestatus und zur Identifizierung des Tumorsubtyps, was weiter zu personalisierten klinischen Entscheidungen beiträgt. MRT-basierte Techniken ermöglichen auch lokalisierte Personalisierungsansätze, z. B. für eine Hypoxie-gesteuerte Dosiserhöhung bei fokaler Strahlentherapie.

Primäre Frage/Ziel:

Kurzes Ziel; Studien zu etablieren, um zu testen, ob der personalisierte Einsatz etablierter, auf Hypoxie ausgerichteter Behandlungen mit Strahlentherapie das Überleben verbessert, und mit dem North West Genomics Hub zusammenzuarbeiten, um die Implementierung unseres Gewebehypoxietests für die Bereitstellung im gesamten NHS voranzutreiben.

Mittleres Ziel; Integrieren Sie die MR-Bildgebung in den Arbeitsablauf zur Messung der Hypoxie an mindestens zwei Tumorstellen.

Sekundäre Frage/Ziel:

• Integrieren Sie radiologische Parameter mit dem Hypoxie-Biomarker, um die Behandlung zu personalisieren.
• Können blutbasierte Biomarker Frühwarn-Biomarker sein?