Selección de tumores hipóxicos para modificación del tratamiento (SELECT)

Pregunta de investigación: ¿Puede el tratamiento personalizado con biomarcadores de hipoxia mejorar los resultados del cáncer?

Los cánceres que son hipóxicos (tienen un alto porcentaje de regiones con baja concentración local de O2) son refractarios a la radioterapia pero se benefician de la modificación de la hipoxia. Sin embargo, no existen biomarcadores para identificar a los pacientes con tumores hipóxicos. El estándar de oro para determinar la concentración de O2 en el tejido es el electrodo de O2 que toma medidas en varios sitios dentro del tumor. Sin embargo, esto requiere la inserción de una aguja en múltiples regiones del tumor, por lo que es invasivo y proporciona sólo un estado de hipoxia localizada. Otros biomarcadores de hipoxia que identifican la hipoxia se han derivado de la expresión de proteínas de la superficie celular, la expresión génica o los resultados de imágenes. Las proteínas expresadas en la superficie de las células tumorales de las células hipóxicas incluyen CA9 y glut1, pero la expresión de estas proteínas no es específica de la hipoxia y es muy heterogénea dentro de los tumores. Si bien se ha demostrado que la expresión de HIF1 por tumores hipóxicos no predice el beneficio de la modificación de la hipoxia. Las firmas genéticas son un conjunto de genes en los que la expresión colectiva modificada ha sido validada para demostrar diagnóstico, pronóstico o predecir la respuesta terapéutica. La expresión genética se altera constantemente en los tumores con altas fracciones hipóxicas, lo que significa que son indicadores sólidos del estado de hipoxia.

Utilizando ARN extraído de material archivado (tejido tumoral incluido en parafina fijado con formalina), nuestros biomarcadores basados ​​en firmas de expresión genética para cánceres de vejiga, cabeza y cuello, próstata, sarcoma, cuello uterino y pulmón se han validado mediante un pronóstico demostrado en cada uno de los grupos de cáncer. Además, se ha demostrado que la firma de hipoxia del cáncer de vejiga de 24 genes predice el beneficio de la modificación de la hipoxia para pacientes con tumores hipóxicos que reciben radioterapia. Una revisión reciente de biomarcadores predictivos en el tratamiento del cáncer ha demostrado que este es el único biomarcador predictivo para la modificación de la hipoxia durante la radioterapia.

Las regiones hipóxicas en los tumores también se pueden identificar mediante técnicas de resonancia magnética, incluida la resonancia magnética sensible a O2 (OE-MRI) y las imágenes de movimiento incoherente intravoxel. La combinación de imágenes con datos de expresión genética da como resultado una evaluación más precisa del estado hipóxico e identifica el subtipo de tumor, lo que contribuye aún más a las decisiones clínicas personalizadas. Las técnicas basadas en resonancia magnética también facilitan enfoques de personalización localizados, por ejemplo, para el aumento de dosis de radioterapia focal dirigida a hipoxia.

Pregunta/objetivo principal:

Objetivo corto; establecer ensayos para probar si el uso personalizado de tratamientos establecidos con radioterapia dirigidos a la hipoxia mejora la supervivencia y trabajar con el North West Genomics Hub para avanzar en la implementación de nuestra prueba de hipoxia tisular para su entrega en todo el NHS.

Objetivo medio; integrar imágenes por resonancia magnética en el flujo de trabajo para medir la hipoxia en al menos dos sitios tumorales.

Pregunta/objetivo secundario:

• Integrar parámetros radiológicos con el biomarcador de hipoxia para personalizar el tratamiento.
• ¿Pueden los biomarcadores sanguíneos ser biomarcadores de respuesta temprana?