Lorlatinib ve srovnání se souběžnou/ sekvenční chemoradioterapií ve stadiu III ALK pozitivní plicní adenokarcinom

Rakovina plic je nejtmušenější malignitou v Číně, jak odhaduje Národní rakovinné centrum Číny, což představuje 1 060 600 nových případů a 733 400 úmrtí v roce 2022. Rakovina plic s nemasolitou (NSCLC) je hlavním patologickým typem rakoviny plic, což představuje přibližně 80%-85% všech rakoviny plic. Anaplastická lymfomová kináza (ALK) -pozitivní NSCLC představuje asi 3% -7% všech ne-malých rakoviny plic.

30% pacientů s NSCLC dosáhlo fáze III v době prezentace a většina z těchto pacientů ztratila nejlepší příležitost pro chirurgickou léčbu. Fáze III NSCLC je vysoce heterogenní skupina nemocí, které lze dále rozdělit do fáze IIIA, fáze IIIB a IIIC fáze TNM stadiem s 5letým mírou přežití 36%, 26%a 13%. Fáze IIIA a malá část fáze IIIB NSCLC jsou klasifikována jako resekovatelná, IIIC ve stádiu a drtivá většina fáze IIIB jsou neresekovatelná fáze III nsclc.

Předchozí pokyny doporučily, aby pacienti s neresekovatelným stadiem III NSCLC s PS0-1 byli léčeni souběžnou chemoradioterapií, se sekvenční chemoradioterapií jako možnost pro netolerantní pacienty. Po příchodu éry imunoterapie studie Pacifiku nejprve potvrdila, že sekvenční durvalumab po simultánní chemoradioterapii, protože konsolidační terapie významně zlepšila přežití pacienta u neresekovatelných pacientů ve stadiu III nsclc, čímž se u těchto pacientů překreslí klinickou léčebnou krajinu. Kromě toho na základě studie Gemstone-301 doporučují pokyny pro čínskou společnost klinické onkologie (CSCO) SugEmalimab jako konsolidační terapii po simultánní nebo sekvenční chemoradioterapii.

Výsledky chemoradioterapie zůstávají kontroverzní pro neresekovatelné neresekovatelné stadium III NSCLC-pozitivního řidiče. Bylo prokázáno, že fáze III EGFR-pozitivní NSCLC významně snižuje střední PF po radioterapii ve srovnání s divokým typem (9,6 vs. 12,0 měsíců; HR 2,0, 95% CI: 0,9-4,2,, P = 0,003) a žádný významný rozdíl v OS (29,4 vs. 23,4 měsíce, p = 0,21) 36-37. Rovněž se ukázalo, že střední OS pro nádory mutované EGFR je ve srovnání s divokým typem delší, ačkoli rozdíl nebyl statisticky významný. Současně je podíl vzdálených metastáz v NSCLC pozitivním na řidiči vyšší po simultánní chemoradioterapii než divoký typ. U mozkových metastáz byl kumulativní výskyt mozkových metastáz 33% po 3 letech a 44% po 5 letech. Tato data naznačují, že PFS u ovladačů pozitivních pacientů je horší než u negativních pacientů po simultánní chemoradioterapii se stadií III NSCLC, zejména kvůli opakujícím se vzdáleným metastázám, zejména mozkovým metastázám. Kromě toho nelze ignorovat vedlejší účinky chemoterapie. Metaanalýza 1205 pacientů s lokálně pokročilým NSCLC v 6 klinických studiích ukázala významný přínos souběžné chemoradioterapie oproti sekvenční chemoradioterapii celkovému přežití, ale toxicitní reakce se také časem zvyšovala.

Inhibitory tyrosin kinázy (TKI) pro ALK významně zlepšují odpověď nádoru a celkové přežití u pacientů s ALK-pozitivními NASL ve srovnání s empirickou chemoterapií. A od první generace ALK-TKI po ALK-TKI třetí generace se zvyšuje přežití pacientů s ALK-pozitivním karcinomem NSCLC plic. Crizotinib byl prvním inhibitorem ALK schválený pro léčbu ALK-pozitivní NSCLC. Následně vznik více ALK TKI druhé generace, včetně Alektinibu, brigatinibu, ceritinibu a ensartinibu, významně prodloužil střední přežití progrese bez onemocnění (MPF) u pacientů s NSCLC a zvýšil míru intrakraniální odezvy. Mutace rezistence na ALK (např. I1171N, L1196M a G1202R) a intrakraniální metastázy však nevyhnutelně vedou ke vzniku rezistence, což je hlavní příčinou úmrtí. Studie korunky ALK-TKI Lorlatinib třetí generace zahrnovala účinnost pacientů s dosud léčbou s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC ve srovnání s lorlatinibem (n = 149) a crizotinibem (n = 147). Při sledování 60,2 měsíce zůstala střední doba přežití bez progrese (MPF) NR (95% CI, 64,3-NR) v rameni lorlatinibu a MPFS byla 9,1 měsíce (95% CI, 7,4-10,9 měsíce) v rameni crizotinibu s poměrem rizika HR = 0,19 (95% CI, 0,13-0,27). 5letý PFS byl 60% (95% CI, 51 až 68) a 8% (95% CI, 3 až 14). Odpovídající nejdelší PFS, jaké kdy byly hlášeny s jakoukoli molekulární léčbou s jedním agentem v pokročilé NSCLC a napříč všemi metastatickými pevnými nádory a stanovily nový měřítko pro cílené terapie u rakoviny.

Na základě výše uvedeného pozadí může hypotéza, že pro neresekovatelný adenokarcinom s ALK-pozitivním stadií III může být lorlatinib s inhibicí vysokých potenciálních potencí, vysokou penetrací CN a aktivitu širokospektrálního pro tyto pacienty ve srovnání s chemoradioterapií.