Lorlatinib im Vergleich zu gleichzeitiger/ sequentieller Chemotherapie beim Alk -positiven Lungenadenokarzinom im Stadium III

Lungenkrebs ist die tödlichste Malignität in China, wie vom National Cancer Center of China in China geschätzt und im Jahr 2022 1.060.600 neue Fälle und 733.400 Todesfälle ausmacht. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist der größte pathologische Typ von Lungenkrebs, der ungefähr 80% -85% aller Lungenkrebs ausmacht. Anaplastische Lymphomkinase (ALK) -Positive NSCLC machen etwa 3% -7% aller nicht-kleinzelligen Lungenkrebs aus.

30% der Patienten mit NSCLC haben zum Zeitpunkt der Präsentation Stadium III erreicht, und die meisten dieser Patienten haben die beste Chance für eine chirurgische Behandlung verloren. Stadium III NSCLC ist eine hoch heterogene Gruppe von Krankheiten, die in Stadium IIIa, Stadium IIIB und Stadium IIIC mit 5-Jahres-Überlebensraten von 36%, 26%bzw. 13%weiter unterteilt werden können. Stadium IIIa und ein kleiner Teil des Stadiums IIIB NSCLC werden als resektierbar klassifiziert, Stadium IIIC und die überwiegende Mehrheit der Stufe IIIB sind nicht resezierbares Stadium -III -NSCLC.

Frühere Richtlinien empfahlen, dass Patienten mit nicht resezierbarem Stadium-III-NSCLC mit PS0-1 mit einer gleichzeitigen Chemotherapie behandelt werden, wobei eine sequentielle Chemotherapie als Option für intolerante Patienten ist. Nach dem Aufkommen der Ära der Immuntherapie bestätigte die pazifische Studie zunächst, dass sequentielle Durvalumab nach einer gleichzeitigen Chemoradiotherapie als Konsolidierungstherapie das Überleben des Patienten bei nicht resezierbaren Stadium -III -NSCLC -Patienten signifikant verbesserte und die klinische Behandlungslandschaft für solche Patienten verflüsse. Auf der Grundlage der Gemstone-301-Studie empfehlen die Richtlinien der chinesischen Gesellschaft für klinische Onkologie (CSCO) Sugemalimab als Konsolidierungstherapie nach gleichzeitiger oder sequentieller Chemotherapie.

Die Ergebnisse der Chemoradiotherapie bleiben für den treiber positiven nicht resezierbaren Stadium-III-NSCLC umstritten. Es wurde gezeigt, dass der Stadium III EGFR-positives NSCLC im Vergleich zu Wildtypen signifikant reduziert (9,6 vs. 12,0 Monate; HR 2,0, 95% CI: 0,9-4,2, HR 2,0, 95% CI: 0,9-4,2, P = 0,003) und kein signifikanter Unterschied in OS (29,4 gegenüber 23,4 Monaten, p = 0,21) 36-37. Außerdem wurde gezeigt, dass das mittlere OS für EGFR-mutierte Tumoren im Vergleich zu Wildtyp länger ist, obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war. Gleichzeitig ist der Anteil der entfernten Metastasierung in treiber positiver NSCLC nach gleichzeitiger Chemoradiotherapie höher als Wildtyp. Bei Hirnmetastasen betrug die kumulative Inzidenz von Hirnmetastasen 33% nach 3 Jahren und 44% nach 5 Jahren. Diese Daten legen nahe, dass PFS bei treiber positiven Patienten schlechter sind als bei negativen Patienten nach einer gleichzeitigen Chemoradiotherapie mit NSCLC im Stadium III, hauptsächlich aufgrund wiederkehrender entfernter Metastasen, insbesondere auf Hirnmetastasen. Darüber hinaus können die Nebenwirkungen der Chemotherapie nicht ignoriert werden. Eine Metaanalyse von 1205 Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC in 6 klinischen Studien zeigte einen signifikanten Nutzen einer gleichzeitigen Chemoradiotherapie gegenüber der sequentiellen Chemoradiotherapie Gesamtüberlebensüberleben, aber die Toxizitätsreaktion nahm ebenfalls mit der Zeit zu.

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) zur ALK verbessern die Tumorreaktion und das Gesamtüberleben bei Patienten mit ALK-positiven NASLs im Vergleich zur empirischen Chemotherapie signifikant. Und von der ersten Generation Alk-TKI bis zum Alk-TKI der dritten Generation nimmt das Überleben von Patienten mit Alk-positiver NSCLC-Lungenkrebs zu. Crizotinib war der erste Alk-Inhibitor, der für die Behandlung von Alk-positiven NSCLC zugelassen wurde. Anschließend wurde das Auftreten von mehr Alk-TKI der zweiten Generation, einschließlich Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Ensartinib, signifikant verlängert, dass das mediane krankheitsfreie Progressionsüberleben (MPFs) bei Patienten mit NSCLC erhöhte und die intrakranielle Reaktionsrate erhöhte. Alk-Resistenzmutationen (z. B. I1171N, L1196M und G1202R) und intrakranielle Metastasen führen jedoch unweigerlich zur Entstehung von Widerstand, was eine Hauptursache für Todesursache ist. Die Alk-TKI-Lorlatinib-Kronstudie der dritten Generation umfasste die Wirksamkeit von behandlungsnaiven Patienten mit ALK-positivem fortschrittlichem NSCLC im Vergleich zu Lorlatinib (n = 149) und Crizotinib (n = 147). Nach 60,2 Monaten blieb die mediane progressionsfreie Überlebenszeit (MPFs) NR (95% CI, 64,3-nr) im Lorlatinib-Arm und die MPFS betrug 9,1 Monate (95% CI, 7,4-10,9 Monate) im Crizotinib-Arm mit einem Gefährdungsverhältnis von HR = 0,19 (95% CI, 0,13-0,27). 5-Jahres-PFS betrug 60% (95% CI, 51 bis 68) bzw. 8% (95% CI, 3 bis 14). Entsprechend den längsten PFs, die jemals mit einer molekularen Einzelveranstalter in fortgeschrittenem NSCLC und allen metastatischen Festtumoren berichtet wurden und einen neuen Benchmark für gezielte Krebstherapien festlegen.

Basierend auf dem obigen Hintergrund besteht eine Hypothese, dass für Alk-positive Stadien-III-Lungenadenokarzinom, Lorlatinib mit hoher Wirkstoff-Hemmung, hoher ZNS-Penetration und Breitspektrumaktivität diese Patienten im Vergleich zur Chemoradiotherapie eine überlegene Überlebensfürchtigkeit liefern kann.