Lorlatinib rispetto alla chemioradioterapia simultanea/ sequenziale nell'adenocarcinoma polmonare positivo in stadio III

Il cancro ai polmoni è la malignità più fatale in Cina, come stimato dal National Cancer Center of China, pari a 1.060.600 nuovi casi e 733.400 decessi nel 2022. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è il principale tipo patologico di carcinoma polmonare, pari a circa l'80% -85% di tutto il carcinoma polmonare. NSCLC positivo al linfoma chinasi anaplastica (ALK) rappresenta circa il 3% -7% di tutto il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Il 30% dei pazienti con NSCLC ha raggiunto lo stadio III al momento della presentazione e la maggior parte di questi pazienti ha perso la migliore opportunità per il trattamento chirurgico. Lo stadio III NSCLC è un gruppo di malattie altamente eterogenee che può essere ulteriormente diviso nello stadio IIIA, nella fase IIIB e nella fase IIIC per fase TNM con tassi di sopravvivenza a 5 anni del 36%, 26%e 13%, rispettivamente. Lo stadio IIIA e una piccola parte di NSCLC di stadio IIIB sono classificati come resecabili, lo stadio IIIC e la stragrande maggioranza delle fase IIIB sono non resecabili NSCLC in stadio III.

Le linee guida precedenti hanno raccomandato che i pazienti con NSCLC in stadio III non resecabili con PS0-1 fossero trattati con chemioradioterapia simultanea, con chemioradioterapia sequenziale come opzione per i pazienti intolleranti. Dopo l'avvento dell'era dell'immunoterapia, lo studio del Pacifico ha prima confermato che il durvalumab sequenziale a seguito di chemioradioterapia simultanea come terapia di consolidamento ha migliorato significativamente la sopravvivenza del paziente in pazienti NSCLC in stadio III non resecabili, rolicando il paesaggio del trattamento clinico per tali pazienti. Inoltre, basato sullo studio Gemstone-301, le linee guida cinesi della Society of Clinical Oncology (CSCO) raccomandano Sugemalimab come terapia di consolidamento dopo chemioradioterapia simultanea o sequenziale.

I risultati della chemioradioterapia rimangono controversi per lo stadio III non resecabile positivo con il conducente. È stato dimostrato che la NSCLC positiva EGFR in stadio III riduce significativamente la PFS mediana dopo la radioterapia rispetto al tipo selvaggio (9,6 contro 12,0 mesi; HR 2,0, IC 95%: 0,9-4,2, P = 0,003) e nessuna differenza significativa nel sistema operativo (29,4 vs 23,4 mesi, p = 0,21) 36-37. Inoltre, il sistema operativo mediano per i tumori mutati con EGFR ha dimostrato di essere più lungo rispetto al tipo selvaggio, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa. Allo stesso tempo, la percentuale di metastasi distanti nell'NSCLC positivo al conducente è più elevata dopo la chemioradioterapia simultanea rispetto al tipo selvaggio. Per le metastasi cerebrali, l'incidenza cumulativa delle metastasi cerebrali era del 33% a 3 anni e del 44% a 5 anni. Questi dati suggeriscono che i PF nei pazienti con driver positivi sono peggiori rispetto ai pazienti negativi a seguito di chemioradioterapia simultanea con NSCLC in stadio III, principalmente a causa di metastasi distanti ricorrenti, in particolare metastasi cerebrali. Inoltre, gli effetti collaterali della chemioterapia non possono essere ignorati. Una meta-analisi di 1205 pazienti con NSCLC localmente avanzato in 6 studi clinici ha mostrato un beneficio significativo della chemioradioterapia simultanea sulla chemioradioterapia sequenziale sopravvivenza globale, ma anche la risposta alla tossicità è aumentata con il tempo.

Gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) per ALK migliorano significativamente la risposta del tumore e la sopravvivenza globale nei pazienti con NASLS positive ALK rispetto alla chemioterapia empirica. E dalla prima generazione ALK-TKI alla terza generazione ALK-TKI, la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma polmonare NSCLC positivo ALK è in aumento. Crizotinib è stato il primo inibitore ALK approvato per il trattamento dell'NSCLC positivo ALK. Successivamente, l'emergere di più TKI ALK di seconda generazione, tra cui Alectinib, Brigatinib, Ceritinib e Ensartinib, sopravvivendo significativamente la sopravvivenza mediana di progressione media (MPF) in pazienti con NSCLC e aumentava il tasso di risposta intracranica. Tuttavia, le mutazioni di resistenza alk (ad es. I1171N, L1196M e G1202R) e le metastasi intracraniche portano inevitabilmente all'emergere della resistenza, che è una delle principali cause di morte. Lo studio della corona di ALK-TKI Lorlatinib di terza generazione includeva l'efficacia dei pazienti naïve al trattamento con NSCLC avanzato ALK positivo rispetto a lorlatinib (n = 149) e crizotinib (n = 147). Al follow-up 60,2 mesi, il tempo di sopravvivenza libera da progressione mediana (MPFS) è rimasto NR (IC al 95%, 64,3-NR) nel braccio di Lorlatinib e gli MPF erano 9,1 mesi (IC al 95%, 7,4-10,9 mesi) nel braccio di crizotinib, con un rapporto di rischio di HR = 0,19 (IC al 95%, 0,13-0,27). La PFS a 5 anni era del 60% (IC 95%, da 51 a 68) e 8% (IC 95%, da 3 a 14), rispettivamente. Corrispondente al PFS più lungo mai riportato con qualsiasi trattamento mirato molecolare a singolo agente in NSCLC avanzato e in tutti i tumori solidi metastatici e ha fissato un nuovo punto di riferimento per terapie mirate nel cancro.

Sulla base dello sfondo di cui sopra, esiste un'ipotesi che per l'adenocarcinoma polmonare non resecabile in fase III, lorlatinib con inibizione ad alta potenza, un'elevata penetrazione del SNC e attività ad ampio spettro, possano fornire un beneficio di sopravvivenza superiore a questi pazienti rispetto alla chemioradioterapia.