Lorlatinib w porównaniu z współbieżną/ sekwencyjną chemoradioterapią w stadium III ALK dodatni gruczolakorak płuc

Rak płuc jest najbardziej śmiertelnym nowotworem złośliwym w Chinach, jak oszacowano przez National Cancer Center of China, stanowiąc 1 060 600 nowych przypadków i 733 400 zgonów w 2022 r. Rak płucny bezbłędny (NSCLC) jest głównym patologicznym rodzajem raka płuc, co stanowi około 80% -85% całego raka płuc. Kinaza chłoniakowa anaplastyczna (ALK) NSCLC stanowi około 3% -7% wszystkich niedrobnokomórkowych raku płuc.

30% pacjentów z NSCLC osiągnęło stadium III w momencie prezentacji, a większość z tych pacjentów straciła najlepszą okazję do leczenia chirurgicznego. Etap III NSCLC jest wysoce heterogeniczną grupą chorób, które można dalej podzielić na stadium IIIa, etap IIIB i etap IIIC według etapu TNM z 5-letnim wskaźnikiem przeżycia odpowiednio 36%, 26%i 13%. Etap IIIA i niewielka część stadium IIIB NSCLC są klasyfikowane jako możliwe do resekcji, etap IIIC, a ogromna większość etapu IIIB są nieokreślonymi NSCLC w stadium III.

Wcześniejsze wytyczne zalecały, aby pacjenci z nieoperacyjnym NSCLC w stadium III z PS0-1 leczyli jednocześnie chemioradioterapią, z sekwencyjną chemioradioterapią jako opcją dla pacjentów nietolerancyjnych. Po nadejściu ery immunoterapii badanie Pacyfiku najpierw potwierdziło, że sekwencyjny durvalumab po jednoczesnej chemioradioterapii jako leczenie konsolidacyjnym znacznie poprawiło przeżycie pacjentów u pacjentów z NSCLC w stadium III, redrafując krajobraz leczenia klinicznego u takich pacjentów. Ponadto, w oparciu o badanie Gemstone-301, wytyczne Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) zalecają Sugemalimab jako terapię konsolidacyjną po jednoczesnej lub sekwencyjnej chemoradioterapii.

Wyniki chemioradioterapii pozostają kontrowersyjne w przypadku nieoperacyjnego NSCLC w pozycji kierowcy. Wykazano, że NSCLC EGFR-dodatni etap III znacznie zmniejsza medianę PFS po radioterapii w porównaniu z typem dzikim (9,6 vs. 12,0 miesięcy; HR 2,0, 95% CI: 0,9-4,2, P = 0,003) i brak znaczącej różnicy w OS (29,4 vs 23,4 miesiąca, p = 0,21) 36-37. Wykazano również, że mediana OS dla guzów zmutowanych EGFR jest dłuższa w porównaniu z typem dzikim, chociaż różnica nie była statystycznie istotna. Jednocześnie odsetek odległych przerzutów w NSCLC dodatni kierowcy jest wyższy po jednoczesnej chemioradioterapii niż typu dzikim. W przypadku przerzutów mózgu skumulowana częstość przerzutów do mózgu wynosiła 33% po 3 latach i 44% po 5 latach. Dane te sugerują, że PF u pacjentów pozytywnych na kierowcy są gorsze niż u pacjentów negatywnych po jednoczesnej chemioradioterapii z NSCLC w stadium III, głównie z powodu nawracających odległych przerzutów, szczególnie przerzutów mózgu. Ponadto nie można zignorować skutków ubocznych chemioterapii. Metaanaliza 1205 pacjentów z lokalnie zaawansowaną NSCLC w 6 badaniach klinicznych wykazała znaczącą korzyść z jednoczesnej chemioradioterapii w porównaniu z sekwencyjną chemoradioterapią ogólne przeżycie, ale odpowiedź toksyczności również z czasem wzrosła.

Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) dla ALK znacznie poprawiają odpowiedź nowotworu i ogólne przeżycie u pacjentów z NASL z dodatnim ALK w porównaniu z chemioterapią empiryczną. Od ALK-TKI pierwszej generacji do ALK-TKI trzeciej generacji rośnie przeżycie pacjentów z rakiem płuc NSCLC ALK-dodatnim. Krizotynib był pierwszym inhibitorem ALK zatwierdzonym do leczenia NSCLC ALK-dodatni. Następnie pojawienie się alk TKI większej generacji drugiej generacji, w tym alektynibu, brygatynibu, cerytynibu i endarynibu, znacznie przedłużone mediana przeżycia progresji wolnego od choroby (MPF) u pacjentów z NSCLC i zwiększyło wskaźnik odpowiedzi śródczaszkowej. Jednak mutacje oporności na alk (np. I1171N, L1196M i G1202R) i przerzuty wewnątrzczaszkowe nieuchronnie prowadzą do pojawienia się oporności, która jest główną przyczyną śmierci. Badanie Lorlatinib Lorlatynib trzeciej generacji obejmowało skuteczność u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z dodatnim poziomem ALK w porównaniu z lorlatinibem (n = 149) i kryzotynibem (n = 147). W okresie obserwacji 60,2 miesiąca średni czas przeżycia wolnego od progresji (MPF) pozostał NR (95% CI, 64,3-NR) w ramieniu lorlatinib i MPFS wynosił 9,1 miesiąca (95% CI, 7,4-10,9 miesiące) w ramieniu kryzotynibu o stosunku hazardu HR = 0,19 (95% CI, 0,13-0,27). 5-letni PFS wynosił odpowiednio 60% (95% CI, 51 do 68) i 8% (95% CI, 3 do 14). Odpowiadające najdłuższym PFS, jakie kiedykolwiek zgłoszono z dowolnym ukierunkowanym molekularnym leczeniem jednorazowym w zaawansowanym NSCLC i we wszystkich przerzutowych guzach litych i ustanowił nowy punkt odniesienia dla ukierunkowanych terapii w raku.

W oparciu o powyższe tło istnieje hipoteza, że ​​w przypadku nieoperacyjnego gruczolakoraka płuc w stadium III w stadium III, lorlatynib z hamowaniem o dużej temperaturze, wysokiej penetracji CNS i aktywnością szerokiej spektrum, może zapewnić doskonałe korzyści przeżycia tym pacjentom w porównaniu z chemoradioterapią.