Lorlatinib sammenlignet med samtidig/ sekventiel kemoradioterapi i fase III Alk Positive Lung Adenocarcinoma

Lungekræft er den mest dødelige malignitet i Kina, som anslået af National Cancer Center of China, og tegner sig for 1.060.600 nye tilfælde og 733.400 dødsfald i 2022. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den vigtigste patologiske type lungekræft, der tegner sig for ca. 80% -85% af al lungekræft. Anaplastisk lymfomkinase (ALK) -positiv NSCLC-konto for ca. 3% -7% af al ikke-småcellet lungekræft.

30% af patienterne med NSCLC har nået fase III på præsentationstidspunktet, og de fleste af disse patienter har mistet den bedste mulighed for kirurgisk behandling. Trin III NSCLC er en meget heterogen gruppe af sygdomme, der kan opdeles yderligere i trin IIIA, fase IIIB og fase IIIC af henholdsvis TNM-trin med 5-årig overlevelsesrate på henholdsvis 36%, 26%og 13%. Trin IIIa og en lille del af fase IIIB NSCLC klassificeres som resektabel, fase IIIC og langt de fleste fase IIIB er uudnyttelige fase III NSCLC.

Tidligere retningslinjer anbefalede, at patienter med uanvendelig fase III NSCLC med PS0-1 behandles med samtidig kemoradioterapi med sekventiel kemoradioterapi som en mulighed for intolerante patienter. Efter fremkomsten af ​​æraen med immunterapi bekræftede Pacific -undersøgelsen først, at sekventiel durvalumab efter samtidige kemoradioterapi som konsolideringsterapi signifikant forbedrede patientens overlevelse i ikke -omsættelige fase III NSCLC -patienter, hvilket omdirigerede det kliniske behandlingslandskab for sådanne patienter. Baseret på Gemstone-301-undersøgelsen anbefaler det kinesiske samfund for klinisk onkologi (CSCO) retningslinjer Sugemalimab som konsolideringsterapi efter samtidig eller sekventiel kemoradioterapi.

Resultaterne af kemoradioterapi forbliver kontroversielle for driver-positive uanvendelige fase III NSCLC. Trin III EGFR-positiv NSCLC har vist sig at reducere median PFS markant efter strålebehandling sammenlignet med vildtype (9,6 mod 12,0 måneder; HR 2.0, 95% CI: 0,9-4,2, P = 0,003) og ingen signifikant forskel i OS (29,4 mod 23,4 måneder, p = 0,21) 36-37. Median OS for EGFR-muterede tumorer viste sig også at være længere sammenlignet med vildtype, skønt forskellen ikke var statistisk signifikant. På samme tid er andelen af ​​fjern metastase i driver-positiv NSCLC højere efter samtidig kemoradioterapi end vildtype. For hjernemetastaser var den kumulative forekomst af hjernemetastaser 33% ved 3 år og 44% efter 5 år. Disse data antyder, at PFS i driver -positive patienter er værre end hos negative patienter efter samtidige kemoradioterapi med fase III NSCLC, hovedsageligt på grund af tilbagevendende fjerne metastaser, især hjernemetastaser. Derudover kan bivirkningerne af kemoterapi ikke ignoreres. En metaanalyse af 1205 patienter med lokalt avanceret NSCLC i 6 kliniske forsøg viste en betydelig fordel af samtidig kemoradioterapi i forhold til sekventiel kemoradioterapi samlet overlevelse, men toksicitetsresponsen steg også med tiden.

Tyrosinkinaseinhibitorer (TKI'er) til ALK forbedrer tumorrespons og samlet overlevelse markant og samlet overlevelse hos patienter med ALK-positive NASL'er sammenlignet med empirisk kemoterapi. Og fra den første generation af ALK-TKI til den tredje generation af ALK-TKI øges overlevelsen af ​​patienter med ALK-positiv NSCLC-lungekræft. Crizotinib var den første ALK-hæmmer, der blev godkendt til behandling af ALK-positiv NSCLC. Efterfølgende fremkommer fremkomsten af ​​mere anden generation af ALK TKI, herunder alectinib, brigatinib, ceritinib og ensartinib, signifikant forlænget median sygdomsfri progression overlevelse (MPFS) hos patienter med NSCLC og øgede den intrakraniale responsrate. Imidlertid fører ALK-resistensmutationer (f.eks. I1171N, L1196M og G1202R) og intrakranielle metastaser uundgåeligt til fremkomsten af ​​modstand, hvilket er en væsentlig dødsårsag. Den tredje generation af ALK-TKI Lorlatinib Crown-undersøgelse inkluderede effektiviteten af ​​behandlingsnaive patienter med ALK-positive avancerede NSCLC sammenlignet med lorlatinib (n = 149) og crizotinib (n = 147). Ved opfølgning 60,2 måneder forblev den median progressionsfri overlevelsestid (MPFS) NR (95% CI, 64,3-NR) i Lorlatinib-armen og MPFS var 9,1 måneder (95% CI, 7,4-10,9 Måneder) i Crizotinib-armen med et fareforhold på HR = 0,19 (95% Cl, 0,13-0,27). 5-årig PFS var henholdsvis 60% (95% CI, 51 til 68) og 8% (95% CI, 3 til 14). Svarende til den længste PFS nogensinde rapporteret med enhver enkelt-agent molekylær målrettet behandling i avanceret NSCLC og på tværs af alle metastatiske faste tumorer og sætter et nyt benchmark til målrettede terapier i kræft.

Baseret på ovennævnte baggrund er der en hypotese om, at for ALK-positiv fase III-uanvendelig lungeadenocarcinom kan lorlatinib med højpotensinhibering, høj CNS-penetration og bredspektret aktivitet give en overlegen overlevelsesfordel for disse patienter sammenlignet med kemoradioterapi.