Fáze II studie Nivolumab plus Relatlimab a Gemcitabin/Cisplatina jako první linie léčby pokročilého karcinomu žlučových cest. (NOBLE)

Kritéria zařazení:

1. histologicky potvrzený karcinom žlučových cest (včetně intrahepatálního žlučovodu, extrahepatálního žlučovodu, karcinomu Vaterovy papily a žlučníku);
2. metastatické nebo neoperovatelné onemocnění;
3. žádná anamnéza chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie pro karcinom žlučových cest, kromě pacientů, u kterých došlo k recidivě alespoň šest měsíců po dokončení adjuvantní terapie;
4. přítomnost alespoň jednoho měřitelného nádorového ložiska, které je definováno jako ložiska, jež lze přesně změřit v alespoň 1 rozměru s nejdelším průměrem (LD) ≥20 mm pomocí konvenčních technik nebo ≥10 mm pomocí spirální CT a MRI; měřitelné lymfatické uzliny musí mít v krátké ose ≥15 mm;
5. musí být provedeno testování PD-L1 s výsledky z lokální laboratoře během screeningového období

6. adekvátní hematopoetická funkce, která je definována následovně:

   1. hladina hemoglobinu ≥ 9 g/dL;
   2. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3;
   3. počet trombocytů ≥ 100 000/mm3;

7. adekvátní jaterní funkce, která je definována následovně:

   1. celkový bilirubin ≤ 2krát horní hranice normálu (ULN);
   2. alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN; při jaterních metastázách ALT ≤ 5 × ULN
8. adekvátní renální funkce: clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 mL/min, vypočtená pomocí Cockroft-Gaultova vzorce;< Cockroft-Gaultův vzorec > Muži: ((140 - věk) × hmotnost [kg])/(72 × sérový kreatinin[mg/dL]) Ženy: 0,85 × odhad pro muže
9. věk 18 let a více
10. ECOG výkonnostní stav 0-1;
11. očekávaná délka života alespoň 12 týdnů;
12. schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
13. Subjekty s chronickou infekcí virem hepatitidy B (pozitivní antigen povrchu HBV (HBsAg)) musí zahájit antivirovou terapii nukleosidovými analogy (např. entecavirem nebo tenofovirem, podle současných doporučených postupů) před zahájením léčby studijním lékem.

Kritéria vyloučení:

1. jiné malignity v posledních 2 letech, kromě adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ;
2. anamnéza nebo známá přítomnost mozkových metastáz;
3. přítomnost ascitu nebo pleurálního výpotku stupně 2 nebo vyššího;
4. přítomnost průjmu stupně 2 nebo vyššího;
5. přítomnost duševního onemocnění nebo psychotických projevů;
6. aktivní nebo nekontrolovaná infekce;
7. Významné zdravotní stavy, které jsou kontraindikací pro studijní léčivo nebo vystavují pacienta vysokému riziku léčebných komplikací, jako jsou: Infekce související se žlučovými cestami nebo sepse. Nekontrolovaná obstrukce žlučových cest. Probíhající infekce stupně ≥2 v jakémkoli místě navzdory vhodné terapii.;

8. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale nejen, následujících:

   • Infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka v 6 měsících před podáním souhlasu
   • Nekontrolovaná angina pectoris v 3 měsících před podáním souhlasu
   • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní)
   • Prodloužení QTc > 480 msec
   • Anamnéza jiných klinicky významných kardiovaskulárních onemocnění (tj. kardiomyopatie, kongestivní srdeční selhání s funkční klasifikací New York Heart Association III-IV, perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaná hluboká žilní trombóza atd.)
   • Kardiovaskulární onemocnění vyžadující denní doplňkový kyslík
   • Anamnéza 2 nebo více IM NEBO 2 nebo více koronárních revaskularizačních výkonů
   • Účastníci s anamnézou myokarditidy bez ohledu na etiologii
   • Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 institucionálních ULN. Účastníci s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleni, pokud opakované hladiny do 24 hodin jsou ≤ 1 × ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI mezi >1 až 2 × ULN do 24 hodin, může účastník podstoupit kardiologické vyšetření a být zvážen k léčbě na základě příznivého hodnocení přínosu a rizika ze strany vyšetřovatele.
9. Těhotné ženy nebo kojící matky, nebo pozitivní těhotenský test u žen v reprodukčním věku. Pacienti v reprodukčním věku musí mít účinnou antikoncepci pro pacienta i jeho partnera během studie a 5 měsíců po dokončení léčby. Jednotlivci v reprodukčním věku a mužští účastníci s partnerkou v reprodukčním věku by měli být poučeni o důležitosti prevence těhotenství a potenciální fetální toxicitě způsobené přenosem studijní intervence prostřednictvím semenné tekutiny na vyvíjející se plod.