Badanie II fazy leczenia niwolumabem w połączeniu z relatlimabem i gemcytabiną/cisplatyną jako leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym raku dróg żółciowych. (NOBLE)

Kryteria włączenia:

1. histologicznie potwierdzony rak dróg żółciowych (w tym wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, raka brodawki Vatera oraz pęcherzyka żółciowego);
2. choroba przerzutowa lub nieresekcyjna;
3. brak historii chemioterapii, radioterapii lub immunoterapii w leczeniu raka dróg żółciowych, z wyjątkiem pacjentów, u których doszło do nawrotu co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego;
4. obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany nowotworowej, zdefiniowanej jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze z najdłuższą średnicą (LD) ≥20 mm przy użyciu technik konwencjonalnych lub ≥10 mm w spiralnej TK i MRI; mierzalne węzły chłonne muszą mieć ≥15 mm w osi krótkiej;
5. konieczne jest wykonanie testu PD-L1 z wynikami przeprowadzonymi przez lokalne laboratorium w okresie badań przesiewowych

6. odpowiednia funkcja krwiotwórcza zdefiniowana poniżej:

   1. poziom hemoglobiny ≥ 9 g/dL;
   2. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 500/mm³;
   3. liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³;

7. odpowiednia funkcja wątroby zdefiniowana poniżej:

   1. całkowita bilirubina ≤ 2-krotność górnej granicy normy (ULN);
   2. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × ULN; w przypadku przerzutów do wątroby ALT ≤ 5 × ULN
8. odpowiednia funkcja nerek: klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 mL/min, obliczony według wzoru Cockrofta-Gaulta;< Cockroft-Gault formula > Mężczyźni: ((140 - wiek) × masa ciała [kg])/(72 × stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dL]) Kobiety: 0,85 × oszacowanie dla mężczyzn
9. wiek 18 lat lub więcej
10. stan sprawności ECOG 0-1;
11. przewidywany czas przeżycia co najmniej 12 tygodni;
12. zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
13. Uczestnicy z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa HBV (HBsAg)) muszą rozpocząć terapię przeciwwirusową analogami nukleozydów (np. entekawirem lub tenofowirem, zgodnie z aktualnymi wytycznymi) przed rozpoczęciem leczenia lekiem badawczym.

Kryteria wykluczenia:

1. inny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ;
2. historia lub znana obecność przerzutów do mózgu;
3. obecność wodobrzusza lub wysięku opłucnowego stopnia 2 lub wyższego;
4. obecność biegunki stopnia 2 lub wyższego;
5. obecność choroby psychicznej lub objawów psychotycznych;
6. aktywne lub niekontrolowane zakażenie;
7. Znaczne schorzenia medyczne, które są przeciwwskazaniem do leczenia badanego lekiem lub narażają pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia, takie jak: Zakażenie związane z drogami żółciowymi lub posocznica. Niekontrolowana niedrożność dróg żółciowych. Trwające zakażenie stopnia ≥2 w dowolnej lokalizacji pomimo odpowiedniego leczenia.

8. Niekontrolowana lub istotna choroba sercowo-naczyniowa obejmująca, ale nie ograniczona do, któregokolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar/przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed zgodą
   • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed zgodą
   • Jakakolwiek historia klinicznie istotnych arytmii (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes lub słabo kontrolowane migotanie przedsionków)
   • Wydłużenie odstępu QTc > 480 ms
   • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca z funkcjonalną klasyfikacją Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego III-IV, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna okluzja stentów wieńcowych, słabo kontrolowana zakrzepica żył głębokich itp.)
   • Wymaganie związane z chorobą sercowo-naczyniową dotyczące codziennej suplementacji tlenem
   • Historia 2 lub więcej MI LUB 2 lub więcej procedur rewaskularyzacji wieńcowej
   • Uczestnicy z historią zapalenia mięśnia sercowego, niezależnie od etiologii
   • Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2-krotność instytucjonalnej ULN. Uczestnicy z poziomami TnT lub TnI pomiędzy > 1 a 2 × ULN będą dopuszczeni, jeśli powtórne poziomy w ciągu 24 godzin są ≤ 1 × ULN. Jeśli poziomy TnT lub TnI są pomiędzy >1 a 2 × ULN w ciągu 24 godzin, uczestnik może przejść ocenę kardiologiczną i być rozważany do leczenia, w oparciu o korzystną ocenę korzyści i ryzyka przez Badacza.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub dodatni test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję zarówno dla pacjenta, jak i jego partnera podczas badania i przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Osoby w wieku rozrodczym i męscy uczestnicy z partnerką w wieku rozrodczym powinni być poinformowani o znaczeniu zapobiegania ciąży i potencjalnej toksyczności dla płodu wynikającej z przeniesienia interwencji badawczej przez płyn nasienny na rozwijający się płód.