Uno studio di Fase II su Nivolumab più Relatlimab e Gemcitabina/Cisplatino come trattamento di prima linea nel carcinoma avanzato del tratto biliare. (NOBLE)

Criteri di inclusione:

1. carcinoma del tratto biliare confermato istologicamente (compresi i dotti biliari intraepatici, i dotti biliari extraepatici, il cancro dell'ampolla di Vater e della cistifellea);
2. malattia metastatica o non resecabile;
3. nessuna storia di chemioterapia, radioterapia o immunoterapia per il carcinoma del tratto biliare, tranne per i pazienti che hanno avuto una recidiva almeno sei mesi dopo aver completato la terapia adiuvante;
4. presenza di almeno una lesione tumorale misurabile definita come lesioni che possono essere misurate accuratamente in almeno 1 dimensione con il diametro maggiore (LD) ≥20 mm utilizzando tecniche convenzionali o ≥10 mm con TC spirale e risonanza magnetica; i linfonodi misurabili devono avere ≥15 mm nell'asse corto;
5. deve essere stato effettuato il test PD-L1 con risultati eseguiti da un laboratorio locale durante il periodo di screening

6. funzione ematopoietica adeguata definita come segue:

   1. livello di emoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm³;
   3. conteggio piastrinico ≥ 100.000/mm³;

7. funzione epatica adeguata definita come segue:

   1. bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore del normale (ULN);
   2. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN; in caso di metastasi epatiche, ALT ≤ 5 × ULN
8. funzione renale adeguata: tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min, calcolato con la formula di Cockroft-Gault; <Cockroft-Gault formula> Maschio: ((140 - età) × peso [kg])/(72 × creatinina sierica[mg/dL]) Femmina: 0,85 × stima per maschio
9. età di 18 anni o superiore
10. stato di performance ECOG 0-1;
11. aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
12. capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
13. I soggetti con infezione cronica da virus dell'epatite B (antigene di superficie dell'HBV (HBsAg) positivo) devono iniziare la terapia antivirale con analoghi nucleosidici (ad esempio, entecavir o tenofovir, secondo le linee guida di pratica corrente) prima dell'inizio del trattamento con il farmaco dello studio.

Criteri di esclusione:

1. altra neoplasia maligna negli ultimi 2 anni tranne carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato o carcinoma cervicale in situ;
2. storia o presenza nota di metastasi cerebrali;
3. presenza di ascite o versamento pleurico di grado 2 o superiore;
4. presenza di diarrea di grado 2 o superiore;
5. presenza di malattia mentale o manifestazione psicotica;
6. infezione attiva o non controllata;
7. Condizioni mediche significative che sono controindicate al farmaco dello studio o che espongono il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento, come: Infezione correlata al tratto biliare o sepsi. Ostruzione biliare non controllata. Infezione in corso di grado ≥2 in qualsiasi sede nonostante terapia appropriata.;

8. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

   • Infarto del miocardio (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti al consenso
   • Angina non controllata nei 3 mesi precedenti al consenso
   • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata)
   • Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 msec
   • Storia di altra malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association, pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa di stent coronarico, trombosi venosa profonda scarsamente controllata, ecc.)
   • Necessità di ossigeno supplementare giornaliero correlata a malattia cardiovascolare
   • Storia di 2 o più IM OPPURE 2 o più procedure di rivascolarizzazione coronarica
   • Partecipanti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia
   • Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 ULN istituzionale. I partecipanti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1 × ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono compresi tra >1 e 2 × ULN entro 24 ore, il partecipante può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere considerato per il trattamento, sulla base di una valutazione favorevole del rapporto rischio-beneficio da parte dello Sperimentatore.
9. Donne in gravidanza o in allattamento, o test di gravidanza positivo per donne in età fertile. I pazienti in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace sia per il paziente che per il partner durante lo studio e per 5 mesi dopo il completamento del trattamento. Gli individui in età fertile e i partecipanti maschi con un partner in età fertile devono essere informati sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sul potenziale di tossicità fetale che può verificarsi a causa della trasmissione dell'intervento dello studio tramite il liquido seminale a un feto in sviluppo.