Un estudio de fase II de nivolumab más relatlimab y gemcitabina/cisplatino como tratamiento de primera línea en cáncer avanzado de las vías biliares. (NOBLE)

Criterios de inclusión:

1. carcinoma de vías biliares confirmado histológicamente (incluyendo cáncer de conducto biliar intrahepático, conducto biliar extrahepático, ampolla de Vater y vesícula biliar);
2. enfermedad metastásica o irresecable;
3. sin antecedentes de quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia para cáncer de vías biliares, excepto para pacientes que experimentaron recurrencia al menos seis meses después de completar la terapia adyuvante;
4. presencia de al menos una lesión tumoral medible, que se define como lesiones que pueden medirse con precisión en al menos 1 dimensión con el diámetro más largo (LD) ≥20 mm usando técnicas convencionales o ≥10 mm con TC helicoidal y RM; los ganglios linfáticos medibles deben tener ≥15 mm en el eje corto;
5. debe tener pruebas de PD-L1 con resultados realizados por un laboratorio local durante el período de cribado;

6. función hematopoyética adecuada, que se define como se indica a continuación:

   1. nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm³;
   3. recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³;

7. función hepática adecuada, que se define como se indica a continuación:

   1. bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de lo normal (LSN);
   2. alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN; si hay metástasis hepática, ALT ≤ 5 × LSN;
8. función renal adecuada: tasa de aclaramiento de creatinina (TAC) ≥ 50 mL/min, calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault; < Cockroft-Gault formula > Hombre: ((140 - edad) × peso [kg])/(72 × creatinina sérica [mg/dL]) Mujer: 0,85 × estimación para hombre;
9. edad de 18 años o más;
10. estado funcional ECOG 0-1;
11. esperanza de vida de al menos 12 semanas;
12. capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito;
13. los sujetos con infección crónica por virus de la hepatitis B (antígeno de superficie del VHB (HBsAg) positivo) deben iniciar terapia antiviral con análogos de nucleósidos (por ejemplo, entecavir o tenofovir, según las guías de práctica actuales) antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

1. otra malignidad en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente o cáncer cervical in situ;
2. antecedentes o presencia conocida de metástasis cerebral;
3. presencia de ascitis o derrame pleural de grado 2 o superior;
4. presencia de diarrea de grado 2 o superior;
5. presencia de enfermedad mental o manifestación psicótica;
6. infección activa o no controlada;
7. condiciones médicas significativas que estén contraindicadas con la medicación del estudio o que coloquen al paciente en alto riesgo de complicaciones por el tratamiento, como: Infección relacionada con las vías biliares o sepsis. Obstrucción biliar no controlada. Infección en curso de grado ≥2 en cualquier sitio a pesar de terapia apropiada.;

8. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluya, pero no se limite a, cualquiera de las siguientes:

   • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos al consentimiento;
   • Angina no controlada dentro de los 3 meses previos al consentimiento;
   • Cualquier antecedente de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes o fibrilación auricular mal controlada);
   • Prolongación del QTc > 480 mseg;
   • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional de la Asociación de Nueva York III-IV, pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa de stent coronario, trombosis venosa profunda mal controlada, etc.);
   • Requisito relacionado con enfermedad cardiovascular para oxígeno suplementario diario;
   • Antecedentes de 2 o más IM O 2 o más procedimientos de revascularización coronaria;
   • Participantes con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología;
   • Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 LSN institucional. Se permitirán participantes con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 × LSN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1 × LSN. Si los niveles de TnT o TnI están entre >1 y 2 × LSN dentro de las 24 horas, el participante puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para tratamiento, basándose en una evaluación favorable de beneficio-riesgo por parte del Investigador.
9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o prueba de embarazo positiva para mujeres con potencial de procreación. Los pacientes con potencial de procreación deberán tener anticoncepción efectiva tanto para el paciente como para su pareja durante el estudio y 5 meses después de la finalización del tratamiento. A las personas con potencial de procreación y a los participantes masculinos con una pareja con potencial de procreación se les debe aconsejar sobre la importancia de la prevención del embarazo y el potencial de toxicidad fetal que ocurre debido a la transmisión de la intervención del estudio a través del líquido seminal a un feto en desarrollo.