Um Estudo de Fase II com Nivolumab mais Relatlimab e Gemcitabina/Cisplatina como Tratamento de Primeira Linha no Cancro Avançado do Trato Biliar. (NOBLE)

Critérios de Inclusão:

1. carcinoma do trato biliar confirmado histologicamente (incluindo cancro do canal biliar intra-hepático, canal biliar extra-hepático, ampola de Vater e vesícula biliar);
2. doença metastática ou irressecável;
3. sem histórico de quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia para cancro do trato biliar, exceto para doentes que tiveram recidiva pelo menos seis meses após completar a terapia adjuvante;
4. presença de pelo menos uma lesão tumoral mensurável, definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos 1 dimensão com diâmetro mais longo (LD) ≥20 mm usando técnicas convencionais ou ≥10 mm com TC espiral e RM; os gânglios linfáticos mensuráveis devem ter ≥15 mm no eixo curto;
5. deve ter teste PD-L1 com resultados realizados por um laboratório local durante o período de triagem

6. função hematopoiética adequada, definida como abaixo:

   1. nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL;
   2. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm³;
   3. contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³;

7. função hepática adequada, definida como abaixo:

   1. bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior do normal (ULN);
   2. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN; se metastização hepática, ALT ≤ 5 x ULN
8. função renal adequada: taxa de depuração da creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min, calculada pela fórmula de Cockroft-Gault; < Cockroft-Gault formula > Masculino: ((140 - idade) × peso [kg])/(72 × creatinina sérica [mg/dL]) Feminino: 0,85 × estimativa para masculino
9. idade de 18 anos ou superior
10. estado de desempenho ECOG 0-1;
11. esperança de vida de pelo menos 12 semanas;
12. capacidade de compreender e disposição para assinar um documento de consentimento informado por escrito.
13. Indivíduos com infeção crónica pelo vírus da hepatite B (antigénio de superfície do VHB (HBsAg) positivo) devem iniciar terapia antiviral com análogos de nucleósidos (por exemplo, entecavir ou tenofovir, de acordo com as diretrizes de prática atuais) antes do início do tratamento com o medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. outra neoplasia maligna nos últimos 2 anos, exceto cancro de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado ou cancro do colo do útero in situ;
2. histórico ou presença conhecida de metastização cerebral;
3. presença de ascite ou derrame pleural de grau 2 ou superior;
4. presença de diarreia de grau 2 ou superior;
5. presença de doença mental ou manifestação psicótica;
6. infeção ativa ou não controlada;
7. Condições médicas significativas que sejam contraindicadas ao medicamento do estudo ou coloquem o doente em alto risco de complicações do tratamento, tais como: Infeção relacionada com o trato biliar ou sépsis. Obstrução biliar não controlada. Infeção em curso de grau ≥2 em qualquer local apesar de terapia adequada.;

8. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

   • Enfarte do miocárdio (EM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquémico transitório nos 6 meses anteriores ao consentimento
   • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
   • Qualquer histórico de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, torsades de pointes ou fibrilhação auricular mal controlada)
   • Prolongação do QTc > 480 mseg
   • Histórico de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, miocardiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional da New York Heart Association III-IV, pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda mal controlada, etc.)
   • Necessidade relacionada com doença cardiovascular de oxigénio suplementar diário
   • Histórico de 2 ou mais EMs OU 2 ou mais procedimentos de revascularização coronária
   • Participantes com histórico de miocardite, independentemente da etiologia
   • Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 ULN institucional. Participantes com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 × ULN serão permitidos se níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤ 1 × ULN. Se os níveis de TnT ou TnI estiverem entre >1 a 2 × ULN dentro de 24 horas, o participante pode ser submetido a uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, com base numa avaliação favorável de benefício-risco pelo Investigador.
9. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou teste de gravidez positivo para mulheres em idade fértil. Doentes em idade fértil devem usar contraceção eficaz tanto para o doente como para o seu parceiro durante o estudo e 5 meses após a conclusão do tratamento. Indivíduos em idade fértil e participantes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem ser aconselhados sobre a importância da prevenção da gravidez e o potencial de toxicidade fetal ocorrendo devido à transmissão da intervenção do estudo via fluido seminal para um feto em desenvolvimento.