5G-PEARL: Paxalisib u maligních nádorů mozku (5G-PEARL)

Kritéria zařazení:

Kohorta s minimálním reziduálním onemocněním (mrd) v první linii fáze 1b:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým glioblastomem WHO stadia IV (dle čtvrtého vydání z roku 2016). Podle nového pátého vydání klasifikace nádorů centrálního nervového systému WHO z roku 2021 to zahrnuje:

   • Glioblastom, IDH-divoký typ, stupeň 4

2. Pacienti pro fázi 1b musí dát souhlas s programem Minderoo Precision Brain Tumour Programme a mít k dispozici data celogenomové sekvenace a transkriptomu. Pacienti, kteří podstoupili celogenomové sekvenování financované NHS a mají k dispozici zmraženou tkáň, mohou být do studie zařazeni souběžně s poskytnutím souhlasu s programem Minderoo Precision Brain Tumour Programme za účelem provedení analýzy transkriptomu.
3. Pacienti pro kohortu s minimálním reziduálním onemocněním (mrd) budou způsobilí po dokončení optimální operace a adjuvantní chemoradioterapie podle Stuppa, pokud splňují všechna další kritéria zařazení/vyloučení. Pacienti musí zahájit první cyklus, první den studie nejpozději 6 týdnů od dokončení chemoradioterapie. Pacienti s radiologickou progresí po chemoradioterapii nebudou způsobilí.
4. 16 let a více.
5. Předpokládaná délka života alespoň 12 týdnů.
6. Výkonnostní stav podle Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1.
7. Neurologicky stabilní (tj. bez progrese neurologických příznaků nebo bez potřeby zvyšování dávek systémové steroidní terapie během jednoho týdne před prvním cyklem, prvním dnem).
8. Písemný (podepsaný nebo datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat při léčbě a sledování.

9. Hematologické a biochemické ukazatele v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne před první dávkou kteréhokoli IMP.

   Hemoglobin (Hb): ≥ 9,0 g/dL Absolutní počet neutrofilů: ≥1,5 x 10^9/L Počet trombocytů: ≥100 x 10^9/L Koagulace: INR < 1,5 a APTT <1,5x, pokud není antikoagulován INR stabilní > 7 dní v rámci zamýšleného terapeutického rozmezí, pokud je antikoagulován Bilirubin: ≤1,5 x ULN; účastníci s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích.

   Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST): <3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/L Kreatinin: <1,5 x ULN Sodík: ≥130 mmol/L Draslík, vápník, hořčík, fosfát: V rámci normálních rozmezí instituce (náhrada je povolena) HbA1C (%): <8,0 Bílkovina v moči: < 1+ při testu proužkem

10. Ženské pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test ze séra do 14 dnů před zahájením studie.
11. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, aby se během studie a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce kteréhokoli zkoumaného léku vyhnuli oplodnění partnerky nebo otěhotnění. Podrobnosti naleznete v části 4.1 pokynů Skupiny pro usnadnění a koordinaci klinických studií (CTCG).

Kritéria vyloučení:

Kohorta s minimálním reziduálním onemocněním (mrd) v první linii fáze 1b:

1. Příjem léčby před první dávkou studijního léku (cyklus 1, den 1) v intervalu kratším, než je následující, pokud je to příslušné:

   • Bevacizumab během předchozích 6 týdnů
   • Jakýkoli zkoumaný léčivý přípravek od diagnózy.
   • Pole pro léčbu nádorů během předchozích 6 týdnů
2. Předchozí léčba inhibitory imunitních kontrolních bodů nebo vakcínová terapie není povolena. Předchozí použití jakéhokoli jiného imunomodulačního zkoumaného činidla musí být projednáno s týmem zadavatele a hlavním vyšetřovatelem.
3. Probíhající toxicity stupně 2 nebo vyšší z předchozích stavů nebo z předchozích léčeb.
4. Pacienti s karcinomatózní meningitidou, leptomeningeálním šířením nádoru, šířením nádoru do mozkového kmene nebo míchy.
5. Má důkaz o nedávném nitronádorovém nebo perinádorovém krvácení na základním MRI. Pacienti s radiologickými nálezy, které jsou stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích MRI skenech v odstupu alespoň 3 týdnů, budou způsobilí.
6. Anamnéza klinicky významných poruch srážlivosti krve, včetně významného gastrointestinálního krvácení během posledních 6 měsíců.
7. Anamnéza arteriální tromboembolie.
8. Nedávná (do 3 měsíců) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie nebo jiná významná tromboembolie. Trombóza žilního portu nebo katétru nebo povrchová trombóza nejsou považovány za významné. Pacienti s předchozí trombózou (> před 3 měsíci) na stabilní antikoagulační léčbě mohou být zařazeni.

9. Anamnéza klinicky významných srdečních poruch:

   • Infarkt myokardu nebo kongestivní srdeční selhání třídy II až IV podle Newyorské srdeční asociace do 6 měsíců od první dávky studijního léku.
   • Současné a klinicky významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu, včetně korigovaného QT intervalu (QTcF >480ms).
10. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiných stavů, které mohou interferovat s enterální absorpcí. Pacienti s anamnézou nebo aktivním zánětlivým onemocněním střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida). Anamnéza gastrointestinální perforace nebo píštělí.
11. Anamnéza nekontrolované cukrovky. Pacienti s kontrolovanou cukrovkou na léčbě s HbA1C <8% budou způsobilí.
12. Má bílkovinu v moči > 1g/24 hodin. Účastníci s >1+ při testu proužkem moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie.
13. Má významné plicní onemocnění včetně pneumonitidy, intersticiálního plicního onemocnění, idiopatické plicní fibrózy, cystické fibrózy, aktivní tuberkulózy nebo anamnézy oportunních infekcí (včetně PCP nebo CMV pneumonie).
14. Známá sérologická pozitivita na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
15. Potřeba steroidů pro kontrolu neurologických příznaků >3mg dexamethasonu denně (pacienti budou moci být zařazeni, pokud byli na stabilní dávce steroidů v ekvivalentu nebo méně než 3mg dexamethasonu po dobu alespoň 5 dnů před prvním dnem prvního cyklu).
16. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: neživé vakcíny včetně COVID vakcín jsou povoleny do 1 týdne před prvním dnem prvního cyklu).
17. Současné aktivní souběžné malignity. Přeživší rakoviny, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii pro předchozí malignitu, nemají důkaz recidivy tohoto onemocnění po tři roky nebo více a jsou považováni za zanedbatelné riziko recidivy, budou způsobilí.
18. Je účastníkem nebo plánuje účast na jiné intervenční klinické studii během účasti v této studii fáze 1. Účast na observační studii by byla přijatelná.
19. Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřovatele by z pacienta neudělal vhodného kandidáta pro klinickou studii.
20. Expozice lékům (s předpisem nebo bez), doplňkům, bylinným přípravkům nebo potravinám s potenciálem pro interakce lék-lék se studijními intervencemi do 14 dnů před první dávkou studijní intervence a během léčby, včetně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4, kvůli potenciálním interakcím lék-lék s paxalisibem i temozolomidem.
21. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů (kromě zavedení cévního přístupu), malý chirurgický zákrok do 2 týdnů.
22. Živé a atenuované vakcíny nejsou povoleny během nebo do 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria zařazení a vyloučení pro fázi 2:

1. Tato kritéria budou rozšířena po vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti pozorované ve fázi 1, aby byla inkluzivnější a reflektovala reálnou populaci.
2. Pacienti s jakýmikoli jinými nádory CNS budou způsobilí pouze pro definované biomarkerové rameny fáze 2, jakmile bude dosaženo rozhodnutí GO pro fázi 1b. Specifická kritéria způsobilosti pro tyto nádory budou definována po dodatku.