5G-PEARL: Paxalisib i Maligne Hjerne svulster (5G-PEARL)

Inklusionskriterier:

Fase 1b frontlinje mrd-kohorte:

1. Patienter med histologisk bekræftet avanceret WHO-stadie IV glioblastom (ifølge fjerde udgave 2016).
   Ifølge den nye 2021 femte udgave af WHO-klassifikationen af svulster i centralnervesystemet vil dette omfatte:

   • Glioblastom, IDH-vildtype grad 4

2. Patienter til Fase 1b skal have givet samtykke til Minderoo Precision Brain Tumour Programme og have hele genomet og transkriptomdata tilgængelige.
   Patienter, der har fået NHS-finansieret hele genomsekventering og har tilgængeligt frosset væv opbevaret, kan rekrutteres til studiet parallelt med at give samtykke til Minderoo Precision Brain Tumour Programme for at få transkriptomanalyse udført.
3. Patienter til minimal residual sygdom (mrd)-kohorten vil være kvalificerede efter afslutning af optimal kirurgi og Stupp-baseret adjuvant kemoradioterapi, så længe de opfylder alle andre inklusions-/eksklusionskriterier.
   Patienter skal påbegynde Cyklus 1 Dag 1 af studiet senest 6 uger efter afslutningen af kemoradioterapien.
   Patienter, der radiologisk progresserer efter kemoradioterapi, vil ikke være kvalificerede.
4. 16 år eller derover.
5. Forventet levetid på mindst 12 uger.
6. World Health Organisation (WHO) præstationsstatus på 0-1.
7. Neurologisk stabil (f.eks. uden progression af neurologiske symptomer eller behov for stigende doser af systemisk steroidbehandling inden for en uge før cyklus 1, dag 1.
8. Skriftligt (underskrevet eller dateret) informeret samtykke og i stand til at samarbejde med behandling og opfølgning.

9. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for nedenstående intervaller.
   Disse målinger skal udføres inden for en uge før den første dosis af enten IMP.

   Hæmoglobin (Hb): ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofilantal: ≥1,5 x 10^9/L Trombocytantal: ≥100 x 10^9/L Koagulation: INR < 1,5 og APTT <1,5x hvis ikke antikoaguleret INR stabil > 7 dage inden for det tiltenkte terapeutiske interval hvis antikoaguleret Bilirubin: ≤1,5 x ULN; deltagere med Gilberts syndrom kan indskrives, hvis konjugeret bilirubin er inden for normale intervaller.

   Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST): <3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/L Kreatinin: <1,5 x ULN Natrium: ≥130 mmol/L Kalium, Calcium, Magnesium, fosfat: Inden for institutionens normale intervaller (erstatning er tilladt) HbA1C (%): <8,0 Urinprotein: < 1+ på pind

10. Kvindelige patienter med reproduktiv potentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før studiestart.
11. Mænd og kvinder med barnfødende potentiale skal acceptere at overholde brugen af en højeffektiv præventionsmetode for at undgå at gøre en partner gravid eller blive gravid, henholdsvis, under studiet og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af enten undersøgelseslægemiddel.
    Se venligst afsnit 4.1 i Clinical Trials Facilitation and Coordination Group (CTCG)-vejledningen for yderligere detaljer.

Eksklusionskriterier:

Fase 1b frontlinje mrd-kohorte:

1. Modtagelse af behandling før den første dosis af studielægemiddel (Cyklus 1 Dag 1) inden for et interval kortere end følgende, som relevant:

   • Bevacizumab i løbet af de foregående 6 uger
   • Ethvert undersøgelseslægemiddel siden diagnosen.
   • Tumørbehandlende felter i løbet af de foregående 6 uger
2. Tidligere immunkontrolpunkt-hæmmerterapi eller vaccineterapi er ikke tilladt.
   Tidligere brug af enhver anden immunmodulerende undersøgelsessubstans skal diskuteres med sponsorholdet og CI.
3. Igangværende grad 2 eller højere toksiciteter fra allerede eksisterende tilstande eller fra tidligere behandlinger.
4. Patienter med carcinomatøs meningitis, leptomeningeal spredning af tumor, spredning af tumor til hjernestammen eller rygmarven.
5. Har tegn på nylig intratumoral eller peritumoral blødning på baseline MR.
   Patienter med radiologiske fund, der er stabile på mindst 2 på hinanden følgende MR-scanninger mindst 3 uger fra hinanden, vil være kvalificerede.
6. Historie med klinisk relevante blødningsforstyrrelser, inklusive signifikant GI-blødning inden for de sidste 6 måneder.
7. Historie med arteriel tromboemboli.
8. Nylig (inden for 3 måneder) dyb venetrombose eller lungeemboli eller anden signifikant tromboemboli.
   Venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk trombose betragtes ikke som signifikante.
   Patienter med tidligere trombose (> 3 måneder siden) på stabil antikoagulation må indskrives.

9. Historie med klinisk signifikante hjertesygdomme:

   • Myokardieinfarkt eller New York Heart Association klasse II til IV kongestivt hjertesvigt inden for 6 måneder efter den første dosis af studielægemiddel.
   • Samtidige og klinisk signifikante abnormiteter på elektrokardiogram (EKG) ved screening, inklusive et korrigeret QT-interval (QTcF >480ms).
10. Historie med malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der kan forstyrre enterisk absorption.
    Patienter med en historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa).
    Historie med gastrointestinal perforation eller fistler.
11. Historie med ukontrolleret diabetes.
    Patienter med kontrolleret diabetes på terapi med HbA1C <8% vil være kvalificerede.
12. Har urinprotein > 1g/24 timer.
    Deltagere med >1+ på urinpindtest vil gennemgå 24-timers urinsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.
13. Har signifikant lunge sygdom inklusive pneumonitis, interstitiel lunge sygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (inklusive PCP eller CMV-pneumoni).
14. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller humant immundefektvirus (HIV).
15. Steroidbehov for neurologisk symptomkontrol på >3mg Dexamethason pr. dag (patienter vil få lov til at indskrives, hvis de har været på en stabil dosis steroider svarende til eller mindre end 3mg Dexamethason i mindst 5 dage før Dag 1 af Cyklus 1).
16. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage af planlagt start af studietterapi.
    Bemærk: inaktive vacciner inklusive COVID-vacciner er tilladt inden for 1 uge før Dag 1 af Cyklus 1).
17. Aktuel aktiv samtidig malignitet.
    Kræftoverlevere, der har gennemgået potentielt kurativ terapi for en tidligere malignitet, har ingen tegn på sygdomsrecidiv i tre år eller mere og anses for at have ubetydelig risiko for recidiv, vil være kvalificerede.
18. Er deltager eller planlægger at deltage i et andet interventivt klinisk forsøg, mens de deltager i denne Fase 1-undersøgelse.
    Deltagelse i et observationsforsøg ville være acceptabelt.
19. Enhver anden tilstand, som efter undersøgerens mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.
20. Eksponering for medicin (med eller uden recept), kosttilskud, urtemedicin eller fødevarer med potentiale for lægemiddel-lægemiddel-interaktioner med studieinterventioner inden for 14 dage før den første dosis af studieintervention og under terapiens forløb, inklusive stærke CYP3A4-hæmmere eller induktorer, på grund af potentielle lægemiddel-lægemiddel-interaktioner med både paxalisib og temozolomid.
21. Større kirurgi inden for 4 uger (eksklusive placering af vaskulær adgang), mindre kirurgi inden for 2 uger.
22. Levende og svækkede vacciner er ikke tilladt under eller inden for 4 uger før initiering af studietterapi.

Inklusions- og eksklusionskriterier for Fase 2:

1. Dette vil blive udvidet efter en vurdering af sikkerheden og tolerabiliteten set i Fase 1 for at være mere inkluderende og afspejle den virkelige verdens population.
2. Patienter med enhver anden CNS-tumor vil kun være kvalificerede for definerede Fase 2-biomarkerarme, når en Fase 1b GO-beslutning er truffet.
   Specifikke kvalifikationskriterier for disse tumorer vil blive defineret efter en ændring.