5G-PEARL: Paxalisib bei malignen Hirntumoren (5G-PEARL)

Einschlusskriterien:

Phase 1b Erstlinie MRD-Kohorte:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem WHO-Stadium IV Glioblastom (gemäß vierter Auflage 2016). Gemäß der neuen fünften Auflage 2021 der WHO-Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems umfasst dies:

   • Glioblastom, IDH-Wildtyp Grad 4

2. Patienten für Phase 1b müssen in das Minderoo Precision Brain Tumour Programme eingewilligt haben und über vollständige Genom- und Transkriptomdaten verfügen. Patienten, die eine NHS-finanzierte Vollgenomsequenzierung hatten und verfügbares eingefrorenes Gewebe gelagert haben, können parallel zur Einwilligung in das Minderoo Precision Brain Tumour Programme für die Transkriptomanalyse in die Studie aufgenommen werden.
3. Patienten für die Kohorte der minimalen Resterkrankung (MRD) sind nach Abschluss einer optimalen Operation und einer Stupp-basierten adjuvanten Chemoradiotherapie berechtigt, sofern sie alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen. Patienten müssen Zyklus 1 Tag 1 der Studie spätestens 6 Wochen nach Abschluss der Chemoradiotherapie beginnen. Patienten, die nach der Chemoradiotherapie radiologisch fortschreiten, sind nicht berechtigt.
4. 16 Jahre oder älter.
5. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
6. Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Leistungsstatus von 0-1.
7. Neurologisch stabil (z.B. ohne Fortschreiten neurologischer Symptome oder steigende Dosen systemischer Steroidtherapie innerhalb einer Woche vor Zyklus 1, Tag 1).
8. Schriftliche (unterschriebene oder datierte) Einwilligung nach Aufklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei Behandlung und Nachsorge.

9. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis eines der IMP durchgeführt werden.

   Hämoglobin (Hb): ≥ 9,0 g/dL Absolute Neutrophilenzahl: ≥1,5 x 10^9/L Thrombozytenzahl: ≥100 x 10^9/L Gerinnung: INR < 1,5 und aPTT <1,5x, falls nicht antikoaguliert INR stabil > 7 Tage im beabsichtigten therapeutischen Bereich, falls antikoaguliert Bilirubin: ≤1,5 x ULN; Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das konjugierte Bilirubin im normalen Bereich liegt.

   Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST): <3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/L Kreatinin: <1,5 x ULN Natrium: ≥130 mmol/L Kalium, Kalzium, Magnesium, Phosphat: Innerhalb der institutionellen Normalbereiche (Substitution ist erlaubt) HbA1C (%): <8,0 Urinprotein: < 1+ im Teststreifen

10. Weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
11. Männer und Frauen mit Kinderwunsch müssen sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis eines der Prüfpräparate eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden, um eine Partnerin zu schwängern bzw. schwanger zu werden. Weitere Details finden Sie in Abschnitt 4.1 der Leitlinie der Clinical Trials Facilitation and Coordination Group (CTCG).

Ausschlusskriterien:

Phase 1b Erstlinie MRD-Kohorte:

1. Einnahme einer Behandlung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1 Tag 1) innerhalb eines kürzeren Intervalls als folgendes, falls zutreffend:

   • Bevacizumab innerhalb der vorherigen 6 Wochen
   • Jedes Prüfpräparat seit der Diagnose.
   • Tumortherapiefelder innerhalb der vorherigen 6 Wochen
2. Frühere Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie oder Impfstofftherapie ist nicht erlaubt. Frühere Verwendung eines anderen immunmodulatorischen Prüfpräparats muss mit dem Sponsor-Team und dem CI besprochen werden.
3. Anhaltende Toxizitäten Grad 2 oder höher aus vorbestehenden Erkrankungen oder früheren Behandlungen.
4. Patienten mit karzinomatöser Meningitis, leptomeningealer Tumorbeteiligung, Ausbreitung des Tumors auf den Hirnstamm oder das Rückenmark.
5. Nachweis einer kürzlichen intratumoralen oder peritumoralen Blutung im Basis-MRT. Patienten mit radiologischen Befunden, die in mindestens 2 aufeinanderfolgenden MRT-Aufnahmen im Abstand von mindestens 3 Wochen stabil sind, sind berechtigt.
6. Anamnese klinisch relevanter Blutungsstörungen, einschließlich signifikanter GI-Blutung innerhalb der letzten 6 Monate.
7. Anamnese arterieller Thromboembolie.
8. Kürzliche (innerhalb von 3 Monaten) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie oder andere signifikante Thromboembolie. Venenport- oder Katheterthrombosen oder oberflächliche Thrombosen gelten nicht als signifikant. Patienten mit früherer Thrombose (> 3 Monate her) unter stabiler Antikoagulation dürfen aufgenommen werden.

9. Anamnese klinisch signifikanter Herzstörungen:

   • Myokardinfarkt oder New York Heart Association Klasse II bis IV kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   • Gleichzeitige und klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening, einschließlich eines korrigierten QT-Intervalls (QTcF >480ms).
10. Anamnese von Malabsorptionssyndrom oder anderen Zuständen, die die enterale Absorption beeinträchtigen können. Patienten mit Anamnese oder aktiver entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa). Anamnese von gastrointestinaler Perforation oder Fisteln.
11. Anamnese von unkontrolliertem Diabetes. Patienten mit kontrolliertem Diabetes unter Therapie mit HbA1C <8% sind berechtigt.
12. Urinprotein > 1g/24 Stunden. Teilnehmer mit >1+ im Urinteststreifen werden eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie durchführen.
13. Signifikante Lungenerkrankung einschließlich Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, Mukoviszidose, aktive Tuberkulose oder Anamnese opportunistischer Infektionen (einschließlich PCP oder CMV-Pneumonie).
14. Bekannte serologische Positivität für Hepatitis B, Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (HIV).
15. Steroidbedarf zur neurologischen Symptomkontrolle von >3 mg Dexamethason pro Tag (Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie mindestens 5 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 eine stabile Steroiddosis in Äquivalent oder ≤ 3 mg Dexamethason erhalten haben).
16. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor geplantem Studienbeginn erhalten. Hinweis: Inaktive Impfstoffe einschließlich COVID-Impfstoffe sind bis zu 1 Woche vor Tag 1 von Zyklus 1 erlaubt).
17. Aktuelle gleichzeitige aktive Malignität. Krebsüberlebende, die eine potenziell kurative Therapie für eine frühere Malignität erhalten haben, keinen Nachweis eines Wiederauftretens dieser Erkrankung seit drei Jahren oder mehr haben und als vernachlässigbar geringes Rückfallrisiko eingestuft werden, sind berechtigt.
18. Ist Teilnehmer oder plant Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während dieser Phase-1-Studie. Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
19. Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers den Patienten nicht für die klinische Studie geeignet macht.
20. Exposition gegenüber Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Lebensmitteln mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit den Studieninterventionen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention und während der Therapie, einschließlich starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, aufgrund potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen mit Paxalisib und Temozolomid.
21. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen (außer Platzierung von Gefäßzugängen), kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen.
22. Lebend- und attenuierte Impfstoffe sind während oder innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung nicht erlaubt.

Einschluss- und Ausschlusskriterien für Phase 2:

1. Diese werden nach einer Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit in Phase 1 erweitert, um inklusiver und repräsentativer für die reale Bevölkerung zu sein.
2. Patienten mit anderen ZNS-Tumoren sind nur für definierte Phase-2-Biomarkerarme berechtigt, sobald eine Phase-1b-GO-Entscheidung getroffen wurde. Spezifische Eignungskriterien für diese Tumoren werden nach einer Änderung definiert.