5G-PEARL: Paxalisib w nowotworach złośliwych mózgu (5G-PEARL)

Kryteria włączenia:

Kohorta minimalnej choroby resztkowej (mrd) w fazie 1b pierwszej linii:

1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym zaawansowanym glejakiem wielopostaciowym (GBM) w stadium IV według WHO (zgodnie z czwartą edycją z 2016 roku). Zgodnie z nową, piątą edycją Klasyfikacji Nowotworów Ośrodkowego Układu Nerwowego WHO z 2021 roku, obejmuje to:

   • Glejak wielopostaciowy, IDH-dziki, stopień 4

2. Pacjenci w fazie 1b muszą wyrazić zgodę na udział w Programie Precyzyjnego Leczenia Nowotworów Mózgu Minderoo i mieć dostępne dane z pełnego sekwencjonowania genomu oraz transkryptomu. Pacjenci, którzy mieli wykonane pełne sekwencjonowanie genomu finansowane przez NHS i mają dostępną zamrożoną tkankę, mogą zostać włączeni do badania równolegle z wyrażeniem zgody na Program Precyzyjnego Leczenia Nowotworów Mózgu Minderoo w celu przeprowadzenia analizy transkryptomu.
3. Pacjenci do kohorty minimalnej choroby resztkowej (mrd) będą kwalifikowani po zakończeniu optymalnej operacji i leczenia uzupełniającego chemioradioterapią według schematu Stuppa, pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów włączenia/wyłączenia. Pacjenci muszą rozpocząć cykl 1, dzień 1 badania nie później niż 6 tygodni od zakończenia chemioradioterapii. Pacjenci z postępem radiologicznym po chemioradioterapii nie będą kwalifikowani.
4. 16 lat lub więcej.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
6. Stan sprawności według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1.
7. Stabilny stan neurologiczny (np. bez postępu objawów neurologicznych lub bez konieczności zwiększania dawek ogólnoustrojowej terapii steroidowej w ciągu tygodnia przed cyklem 1, dniem 1).
8. Pisemna (podpisana lub datowana) świadoma zgoda oraz zdolność do współpracy w leczeniu i obserwacji.

9. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne w zakresach podanych poniżej. Pomiary te muszą być wykonane w ciągu tygodnia przed pierwszą dawką któregokolwiek z badanych produktów leczniczych (IMP).

   Hemoglobina (Hb): ≥ 9,0 g/dL Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥1,5 x 10^9/L Liczba płytek krwi: ≥100 x 10^9/L Koagulacja: INR < 1,5 i APTT <1,5x, jeśli nie stosuje się antykoagulacji; INR stabilny > 7 dni w zamierzonym zakresie terapeutycznym, jeśli stosuje się antykoagulację Bilirubina: ≤1,5 x ULN; uczestnicy z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli sprzężona bilirubina mieści się w zakresie normy.

   Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST): <3 x ULN Albumina: ≥ 28 g/L Kreatynina: <1,5 x ULN Sód: ≥130 mmol/L Potas, wapń, magnez, fosforan: W zakresach norm instytucji (dozwolone jest uzupełnianie) HbA1C (%): <8,0 Białko w moczu: < 1+ w teście paskowym

10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy wykonany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania.
11. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, aby uniknąć zapłodnienia partnerki lub zajścia w ciążę, odpowiednio, podczas badania i przez co najmniej 180 dni po ostatniej dawce któregokolwiek z badanych leków. Proszę zapoznać się z sekcją 4.1 wytycznych Grupy Ułatwiania i Koordynacji Badań Klinicznych (CTCG) w celu uzyskania dalszych szczegółów.

Kryteria wyłączenia:

Kohorta minimalnej choroby resztkowej (mrd) w fazie 1b pierwszej linii:

1. Otrzymanie leczenia przed pierwszą dawką leku badawczego (cykl 1, dzień 1) w odstępie krótszym niż następujące, w zależności od przypadku:

   • Bewacyzumab w ciągu poprzednich 6 tygodni
   • Jakikolwiek badany produkt leczniczy od czasu diagnozy.
   • Pola leczące guza (TTF) w ciągu poprzednich 6 tygodni
2. Wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego lub terapia szczepionkowa nie jest dozwolona. Wcześniejsze użycie jakiegokolwiek innego immunomodulacyjnego środka badawczego musi zostać omówione z zespołem sponsora i głównym badaczem (CI).
3. Trwające działania niepożądane stopnia 2 lub większego z powodu stanów przed istniejących lub z poprzednich leczeń.
4. Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, rozsiewem nowotworu do opon miękkich, rozsiewem nowotworu do pnia mózgu lub rdzenia kręgowego.
5. Dowody na niedawne krwawienie śródguźcowe lub okołoguzowe w badaniu MRI wyjściowym. Pacjenci z wynikami radiologicznymi, które są stabilne w co najmniej 2 kolejnych badaniach MRI w odstępie co najmniej 3 tygodni, będą kwalifikowani.
6. Wywiad w kierunku klinicznie istotnych zaburzeń krzepnięcia, w tym istotnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
7. Wywiad w kierunku zakrzepowo-zatorowości tętniczej.
8. Niedawne (w ciągu 3 miesięcy) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna lub inna istotna zakrzepowo-zatorowość. Zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica powierzchowna nie są uważane za istotne. Pacjenci z wcześniejszą zakrzepicą (> 3 miesiące temu) przy stabilnej antykoagulacji mogą zostać włączeni.

9. Wywiad w kierunku klinicznie istotnych zaburzeń sercowych:

   • Zawał mięśnia sercowego lub zastoinowa niewydolność serca w klasie II do IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leku badawczego.
   • Współistniejące i klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badań przesiewowych, w tym skorygowany odstęp QT (QTcF >480 ms).
10. Wywiad w kierunku zespołu złego wchłaniania lub innych stanów, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe. Pacjenci z wywiadem lub aktywną chorobą zapalną jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Wywiad w kierunku perforacji przewodu pokarmowego lub przetok.
11. Wywiad w kierunku niekontrolowanej cukrzycy. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą przy terapii z HbA1C <8% będą kwalifikowani.
12. Białkomocz > 1g/24 godziny. Uczestnicy z wynikiem >1+ w teście paskowym moczu przejdą 24-godzinną zbiórkę moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu.
13. Istotna choroba płuc, w tym zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne włóknienie płuc, mukowiscydoza, aktywna gruźlica lub wywiad w kierunku infekcji oportunistycznych (w tym PCP lub zapalenie płuc wywołane CMV).
14. Znana serologiczna dodatniość w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
15. Zapotrzebowanie na steroidy do kontroli objawów neurologicznych >3mg deksametazonu na dobę (pacjenci będą mogli zostać włączeni, jeśli przyjmowali stabilną dawkę steroidów w ekwiwalencie lub mniejszą niż 3mg deksametazonu przez co najmniej 5 dni przed dniem 1 cyklu 1).
16. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia terapii badawczej. Uwaga: nieaktywne szczepionki, w tym szczepionki przeciw COVID-19, są dozwolone do 1 tygodnia przed dniem 1 cyklu 1).
17. Obecna aktywna współistniejąca choroba nowotworowa. Osoby, które przeżyły nowotwór i przeszły potencjalnie leczniczą terapię z powodu wcześniejszego nowotworu, nie mają dowodów na nawrót tej choroby przez trzy lata lub dłużej i są uznawane za mające znikome ryzyko nawrotu, będą kwalifikowane.
18. Uczestnik lub planuje uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym podczas udziału w tej fazie 1 badania. Uczestnictwo w badaniu obserwacyjnym byłoby akceptowalne.
19. Jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza nie czyniłby pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.
20. Ekspozycja na leki (z przepisaniem lub bez), suplementy, środki ziołowe lub pokarmy z potencjałem interakcji lek-lek z interwencjami badawczymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej i w trakcie terapii, w tym silne inhibitory lub induktory CYP3A4, ze względu na potencjalne interakcje lek-lek zarówno z paksalisibem, jak i temozolomidem.
21. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego), mały zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni.
22. Żywe i atenuowane szczepionki nie są dozwolone podczas lub w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

Kryteria włączenia i wyłączenia dla fazy 2:

1. Zostaną one poszerzone po ocenie bezpieczeństwa i tolerancji obserwowanych w fazie 1, aby były bardziej inkluzywne i odzwierciedlały populację rzeczywistą.
2. Pacjenci z jakimikolwiek innymi nowotworami OUN będą kwalifikowani tylko do zdefiniowanych ram biomarkerowych fazy 2 po podjęciu decyzji GO w fazie 1b. Szczegółowe kryteria kwalifikowalności dla tych nowotworów zostaną zdefiniowane w późniejszej poprawce.