5G-PEARL: Paxalisib nei Tumori Cerebrali Maligni (5G-PEARL)

Criteri di inclusione:

Cohort di malattia minima residua (mrd) di prima linea Fase 1b:

1. Pazienti con diagnosi istologica confermata di glioblastoma avanzato WHO Stadio IV (secondo la quarta edizione 2016). Secondo la nuova quinta edizione 2021 della Classificazione WHO dei Tumori del Sistema Nervoso Centrale, ciò includerà:

   • Glioblastoma, IDH-wildtype Grado 4

2. I pazienti per la Fase 1b dovranno aver dato il consenso al Minderoo Precision Brain Tumour Programme e avere dati di intero genoma e trascrittoma disponibili. I pazienti che hanno avuto sequenziamento dell'intero genoma finanziato dal SSN e hanno tessuto congelato conservato disponibile possono essere arruolati nello studio in parallelo al consenso al Minderoo Precision Brain Tumour Programme per effettuare l'analisi del trascrittoma.
3. I pazienti per la cohort di malattia minima residua (mrd) saranno eleggibili dopo il completamento della chirurgia ottimale e della chemioradioterapia adiuvante basata sullo schema di Stupp, purché soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione. I pazienti dovranno iniziare il Ciclo 1 Giorno 1 dello studio non oltre 6 settimane dal completamento della chemioradioterapia. I pazienti con progressione radiologica dopo chemioradioterapia non saranno eleggibili.
4. 16 anni o oltre.
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
6. Stato di performance dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di 0-1.
7. Stabilità neurologica (es. senza progressione di sintomi neurologici o necessità di dosi crescenti di terapia steroidea sistemica entro una settimana prima del ciclo 1, giorno 1.
8. Consenso informato scritto (firmato o datato) ed essere in grado di cooperare con il trattamento e il follow-up.

9. Indici ematologici e biochimici entro i range mostrati di seguito. Queste misurazioni devono essere effettuate entro una settimana prima della prima dose di ciascun IMP.

   Emoglobina (Hb): ≥ 9.0 g/dL Conteggio assoluto dei neutrofili: ≥1.5 x 10^9/L Piastrine: ≥100 x 10^9/L Coagulazione: INR < 1.5 e APTT <1.5x se non in terapia anticoagulante; INR stabile > 7 giorni entro il range terapeutico previsto se in terapia anticoagulante. Bilirubina: ≤1.5 x ULN; i partecipanti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina coniugata è entro i range normali.

   Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST): <3 x ULN Albumina: ≥ 28 g/L Creatinina: <1.5 x ULN Sodio: ≥130 mmol/L Potassio, Calcio, Magnesio, fosfato: Entro i range normali dell'istituto (è permessa la supplementazione) HbA1C (%): <8.0 Proteine urinarie: < 1+ al test con stick

10. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 14 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
11. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per evitare di impregnare un partner o di rimanere incinta, rispettivamente, durante lo studio, e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di ciascun farmaco sperimentale. Si prega di fare riferimento alla sezione 4.1 delle linee guida del Clinical Trials Facilitation and Coordination Group (CTCG) per ulteriori dettagli.

Criteri di esclusione:

Cohort di malattia minima residua (mrd) di prima linea Fase 1b:

1. Ricezione di un trattamento prima della prima dose del farmaco dello studio (Ciclo 1 Giorno 1) entro un intervallo più breve dei seguenti, se applicabile:

   • Bevacizumab nelle 6 settimane precedenti
   • Qualsiasi prodotto medicinale sperimentale dalla diagnosi.
   • Campi di trattamento tumorale (Tumor Treating Fields) nelle 6 settimane precedenti
2. Precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario o terapia vaccinale non è permessa. L'uso precedente di qualsiasi altro agente sperimentale immuno-modulatorio deve essere discusso con il team sponsor e il ricercatore principale (CI).
3. Tossicità in corso di Grado 2 o maggiore da condizioni preesistenti o da trattamenti precedenti.
4. Pazienti con meningite carcinomatosa, diffusione leptomeningea del tumore, diffusione del tumore al tronco encefalico o al midollo spinale.
5. Presenza di evidenza di recente emorragia intratumorale o peritumorale sulla risonanza magnetica basale. Saranno eleggibili pazienti con reperti radiologici stabili su almeno 2 risonanze magnetiche consecutive a distanza di almeno 3 settimane.
6. Storia di disturbi emorragici clinicamente rilevanti, inclusi sanguinamenti gastrointestinali significativi negli ultimi 6 mesi.
7. Storia di tromboembolismo arterioso.
8. Trombosi venosa profonda recente (entro 3 mesi) o embolia polmonare o altro tromboembolismo significativo. La trombosi di catetere venoso portuale o la trombosi superficiale non sono considerate significative. È permesso arruolare pazienti con trombosi precedente (> 3 mesi fa) in terapia anticoagulante stabile.

9. Storia di disturbi cardiaci clinicamente significativi:

   • Infarto miocardico, o insufficienza cardiaca congestizia di Classe II-IV della New York Heart Association, entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco dello studio.
   • Anomalie concomitanti e clinicamente significative sull'elettrocardiogramma (ECG) allo Screening, compreso un intervallo QT corretto (QTcF >480ms).
10. Storia di sindrome da malassorbimento o altre condizioni che possono interferire con l'assorbimento enterale. Pazienti con storia di malattia infiammatoria intestinale attiva o pregressa (es. malattia di Crohn o colite ulcerosa). Storia di perforazione gastrointestinale o fistole.
11. Storia di diabete non controllato. Saranno eleggibili pazienti con diabete controllato in terapia con HbA1C <8%.
12. Ha proteine urinarie > 1g/24 ore. I partecipanti con >1+ al test con stick urinario si sottoporranno a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.
13. Ha una malattia polmonare significativa inclusa polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, tubercolosi attiva, o storia di infezioni opportunistiche (inclusa polmonite da PCP o CMV).
14. Nota positività sierologica per epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
15. Necessità di steroidi per il controllo dei sintomi neurologici >3mg di Desametasone al giorno (i pazienti potranno essere arruolati se sono stati su una dose stabile di steroidi equivalente o inferiore a 3mg di Desametasone per almeno 5 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1).
16. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data pianificata di inizio della terapia dello studio. Nota: vaccini inattivati inclusi i vaccini COVID sono consentiti fino a 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1).
17. Malignità concomitante attiva attuale. Sopravvissuti al cancro che hanno subito una terapia potenzialmente curativa per una precedente malignità, non hanno evidenza di recidiva di quella malattia da tre anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva saranno eleggibili.
18. È un partecipante o prevede di partecipare a un'altra sperimentazione clinica interventistica mentre partecipa a questo studio di Fase 1. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
19. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.
20. Esposizione a farmaci (con o senza prescrizione), integratori, rimedi erboristici o alimenti con potenziale di interazioni farmaco-farmaco con gli interventi dello studio entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio e durante il corso della terapia, inclusi forti inibitori o induttori del CYP3A4, a causa del potenziale di interazioni farmaco-farmaco sia con paxalisib che con temozolomide.
21. Chirurgia maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento di accesso vascolare), chirurgia minore entro 2 settimane.
22. Vaccini vivi e attenuati non sono permessi durante o entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.

Criteri di inclusione ed esclusione per la Fase 2:

1. Questi saranno ampliati in seguito a una valutazione della sicurezza e tollerabilità osservate nella Fase 1 per essere più inclusivi e riflettere la popolazione del mondo reale.
2. I pazienti con qualsiasi altro tumore del SNC saranno eleggibili solo per i bracci biomarcatori definiti della Fase 2 una volta che sarà stato raggiunto un GO decision per la Fase 1b. Criteri di eleggibilità specifici per questi tumori saranno definiti in seguito a un'emendamento.