FANLUNG-2: Hodnota vysokonízké smíšené dávky radioterapie v kombinaci s chemo-imunoterapeutickou indukcí u lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Před zahájením jakýchkoli procedur souvisejících se studií musí být podepsán písemný informovaný souhlas.
• Věk > 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
• Negativní na mutace řídících genů (EGFR, ALK, ROS1, RET, přeskočení exonu 14 MET, HER2, BRAF, KRAS G12C).
• Lokálně pokročilé onemocnění, včetně stadia III a vybraných případů stadia IV (kdy jsou všechny léze považovány za bezpečně léčitelné dávkou radioterapie > 50 Gy v 10 frakcích, jak posoudil zkušený radiační onkolog).
• Alespoň jedna hrudní léze s průměrem krátké osy > 2 cm.
• Pozitivní hilární nebo mediastinální lymfatické uzliny.
• ECOG Performance Status 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

• Dostatečná funkce orgánů, definovaná následujícími laboratorními parametry:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L.
  2. Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/L.
  3. Hemoglobin > 9 g/dL.
  4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Kreatinin v séru ≤ 1,5 × ULN A vypočítaná clearance kreatininu (pomocí vzorce Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
  7. Dostatečná koagulace, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v mezích normy. Subjekty s bazální TSH mimo normální rozmezí mohou být zařazeny, pokud jsou hladiny celkového T3 (nebo volného T3) a volného T4 v mezích normy.
  9. Kardiální enzymy v mezích normy (subjekty mohou být zařazeny, pokud výzkumník posoudí izolované laboratorní odchylky jako klinicky nevýznamné).
• U ženských subjektů s reprodukčním potenciálem musí být negativní těhotenský test z moči nebo séra doložen do 3 dnů před podáním první dávky studijního léčiva (cyklus 1, den 1). Pokud je výsledek těhotenského testu z moči nejednoznačný nebo nelze potvrdit jako negativní, je vyžadován těhotenský test ze séra. Nereprodukční potenciál je definován jako postmenopauza alespoň 1 rok, chirurgická sterilita nebo prodělaná hysterektomie.
• Subjekty (muži i ženy) s rizikem těhotenství se musí zavázat používat vysoce účinnou antikoncepci (s mírou selhání <1 % ročně) po celou dobu léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léčiva (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapie), podle toho, co nastane později.

Vylučovací kritéria:

• Pacienti s těžkým emfyzémem, intersticiálními plicními změnami nebo CHOPN;
• Klidová saturace krve kyslíkem < 93 %;
• Anamnéza jiných malignit vyžadujících chemoterapii v posledních 2 letech;
• Anamnéza hrudní radioterapie;
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažují za systémovou léčbu;
• Aktuální užívání systémových kortikosteroidů (>10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jakékoli formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první studijní dávkou (s výjimkou topických, nosních, inhalačních nebo lokálních kortikosteroidů); *Poznámka: Fyziologické dávky kortikosteroidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny.*
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Známá alergie na kteroukoli složku studijního léčiva nebo jeho pomocných látek;
• Známá anamnéza infekce HIV (pozitivní protilátky HIV1/2);
• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní HBsAg se zjistitelnou HBV-DNA nad horní hranicí normy v místní laboratoři);

Poznámka: Subjekty s hepatitidou B splňující následující kritéria mohou být zařazeny:

a) HBV DNA < 1000 kopií/mL (200 IU/mL) před první dávkou, s pokračující antivirovou terapií během chemoterapie k prevenci reaktivace; b) Subjekty, které jsou anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a HBV DNA (-), nevyžadují profylaktickou antivirovou terapii, ale vyžadují úzké sledování kvůli reaktivaci.

• Aktivní infekce HCV (pozitivní protilátka proti HCV se zjistitelnou HCV-RNA nad dolní hranicí detekce);
• Podání živých vakcín do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1); Poznámka: Inaktivované sezónní vakcíny proti chřipce jsou povoleny do 30 dnů před první dávkou; živé atenuované intranazální vakcíny proti chřipce nejsou povoleny.
• Těhotné nebo kojící ženy;

• Jakékoli závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Klidové EKG vykazující klinicky významné nekontrolované abnormality rytmu, vedení nebo morfologie (např. úplný blok levého raménka Tawarova, blok druhého stupně nebo vyššího, komorové arytmie nebo fibrilace síní);
  2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo chronické srdeční selhání klasifikované jako NYHA třída ≥2;
  3. Arteriální trombóza, embolie nebo ischémie do 6 měsíců před zařazením (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka);
  4. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický TK >140 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg);
  5. Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující kortikosteroidy do 1 roku před první dávkou, nebo aktuální klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
  6. Aktivní tuberkulóza;
  7. Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou terapii;
  8. Klinicky aktivní divertikulitida, břišní absces nebo gastrointestinální obstrukce;
  9. Jaterní onemocnění jako cirhóza, dekompenzované jaterní onemocnění, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
  10. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno >10 mmol/L);
  11. Testovací proužek do moči vykazující protein ≥++ s potvrzeným 24hodinovým proteinem v moči >1,0 g;
  12. Duševní poruchy, které mohou narušit dodržování léčby;
• Jakýkoli jiný stav (např. anamnéza, onemocnění, probíhající léčba nebo laboratorní abnormalita), který může ovlivnit výsledky studie, ohrozit účast pacienta nebo představovat další rizika – podle posouzení výzkumníka – činí subjekt nevhodným pro zařazení do studie.