FANLUNG-2：Il valore della radioterapia a dosi miste alte-basse combinata con l'induzione di chemio-immunoterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato

Criteri di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
• Età > 18 anni.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente o citologicamente.
• Negatività per mutazioni geniche driver (EGFR, ALK, ROS1, RET, skipping dell'esone 14 di MET, HER2, BRAF, KRAS G12C).
• Malattia localmente avanzata, inclusi stadio III e stadio IV selezionato (dove tutte le lesioni sono ritenute trattabili in sicurezza con una dose di radioterapia > 50 Gy in 10 frazioni, come valutato da un oncologo radioterapista senior).
• Almeno una lesione toracica con diametro dell'asse corto > 2 cm.
• Linfonodi ilari o mediastinici positivi.
• Performance Status ECOG di 0 o 1.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.

• Funzione d'organo adeguata, definita dai seguenti parametri di laboratorio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L.
  2. Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L.
  3. Emoglobina > 9 g/dL.
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del normale (ULN).
  5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN E clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min.
  7. Coagulazione adeguata, definita come Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Funzione tiroidea normale, definita come Ormone Tireostimolante (TSH) entro i limiti normali. Soggetti con TSH basale al di fuori del range normale possono essere arruolati se sia i livelli di T3 totale (o T3 libera) che di T4 libera sono entro i limiti normali.
  9. Enzimi cardiaci entro i limiti normali (i soggetti possono essere arruolati se lo sperimentatore giudica le anomalie di laboratorio isolate clinicamente insignificanti).
• Per le soggette femmine in età fertile, deve essere documentato un test di gravidanza urinario o sierico negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (Ciclo 1, Giorno 1). Se il risultato del test di gravidanza urinario è ambiguo o non può essere confermato come negativo, è richiesto un test di gravidanza sierico. La non potenzialità riproduttiva è definita come postmenopausa da almeno 1 anno, sterilità chirurgica o aver subito un'isterectomia.
• I soggetti (sia maschi che femmine) a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno) per tutto il periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia), a seconda di quale sia successivo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con enfisema grave, alterazioni interstiziali polmonari o BPCO;
• Saturazione di ossigeno a riposo < 93%;
• Storia di altre neoplasie maligne che hanno richiesto chemioterapia negli ultimi 2 anni;
• Storia di radioterapia toracica;
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad esempio, farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Le terapie sostitutive (ad esempio, tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamento sistemico;
• Uso attuale di corticosteroidi sistemici (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio (esclusi corticosteroidi topici, nasali, inalati o locali); *Nota: Sono consentite dosi fisiologiche di corticosteroidi (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente).*
• Storia nota di trapianto di organi allogenico (eccetto trapianto di cornea) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
• Allergia nota a qualsiasi componente del farmaco in studio o dei suoi eccipienti;
• Storia nota di infezione da HIV (anticorpi HIV1/2 positivi);
• Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva con HBV-DNA rilevabile al di sopra del limite superiore del normale nel laboratorio locale);

Nota: I soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri possono essere arruolati:

a) HBV DNA < 1000 copie/mL (200 UI/mL) prima della prima dose, con terapia antivirale in corso per tutta la chemioterapia per prevenire la riattivazione; b) Soggetti che sono anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV DNA (-) non richiedono terapia antivirale profilattica ma richiedono un monitoraggio ravvicinato per la riattivazione.

• Infezione attiva da HCV (anticorpi HCV positivi con HCV-RNA rilevabile al di sopra del limite inferiore di rilevamento);
• Somministrazione di vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1); Nota: Sono consentiti vaccini antinfluenzali stagionali inattivati entro 30 giorni prima della prima dose; non sono consentiti vaccini antinfluenzali attenuati vivi intranasali.
• Donne in gravidanza o in allattamento;

• Qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata, inclusa ma non limitata a:

  1. ECG a riposo che mostra anomalie clinicamente significative incontrollate nel ritmo, conduzione o morfologia (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo grado o superiore, aritmie ventricolari o fibrillazione atriale);
  2. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca cronica classificata come Classe NYHA ≥2;
  3. Trombosi arteriosa, embolia o ischemia entro 6 mesi prima dell'arruolamento (ad esempio, infarto miocardico, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio);
  4. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica >140 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg);
  5. Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto corticosteroidi entro 1 anno prima della prima dose, o attuale malattia interstiziale polmonare clinicamente attiva;
  6. Tubercolosi attiva;
  7. Infezione attiva o incontrollata che richiede terapia sistemica;
  8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale o ostruzione gastrointestinale;
  9. Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite acuta o cronica attiva;
  10. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10 mmol/L);
  11. Striscia reattiva urinaria che mostra proteine ≥++ con proteine urinarie delle 24 ore confermate >1,0 g;
  12. Disturbi psichiatrici che possono interferire con l'aderenza al trattamento;
• Qualsiasi altra condizione (ad esempio, anamnesi, malattia, trattamento in corso o anomalia di laboratorio) che possa interferire con i risultati dello studio, compromettere la partecipazione del paziente o comportare rischi aggiuntivi - a giudizio dello sperimentatore - rendendo il soggetto non idoneo all'arruolamento nello studio.