FANLUNG-2: Der Wert der hoch-niedrig gemischten Dosis-Radiotherapie in Kombination mit Chemo-Immuntherapie-Induktion bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Einschlusskriterien:

• Vor Beginn aller studienbezogenen Verfahren muss eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung unterzeichnet vorliegen.
• Alter > 18 Jahre.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC).
• Negativ für Treibergenmutationen (EGFR, ALK, ROS1, RET, MET Exon 14 Skipping, HER2, BRAF, KRAS G12C).
• Lokal fortgeschrittene Erkrankung, einschließlich Stadium III und ausgewähltes Stadium IV (wobei alle Läsionen nach Einschätzung eines erfahrenen Strahlentherapeuten sicher mit einer Strahlendosis > 50 Gy in 10 Fraktionen behandelbar sind).
• Mindestens eine thorakale Läsion mit einem kurzen Achsendurchmesser > 2 cm.
• Positive hiläre oder mediastinale Lymphknoten.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Lebenserwartung > 3 Monate.

• Ausreichende Organfunktion, definiert durch folgende Laborparameter:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L.
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L.
  3. Hämoglobin > 9 g/dL.
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN).
  5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN UND berechnete Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min.
  7. Ausreichende Gerinnung, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  8. Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Thyroid-Stimulating Hormone (TSH) innerhalb der Normgrenzen. Probanden mit einem TSH-Basisspiegel außerhalb der Norm können eingeschlossen werden, wenn sowohl Gesamt-T3 (oder freies T3) als auch freies T4 innerhalb der Normgrenzen liegen.
  9. Herzenzyme innerhalb der Normgrenzen (Probanden können eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt isolierte Laborabweichungen als klinisch nicht signifikant bewertet).
• Für weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation (Zyklus 1, Tag 1) ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest dokumentiert sein. Ist das Ergebnis eines Urin-Schwangerschaftstests unklar oder kann nicht als negativ bestätigt werden, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Fehlendes Kinderwunschpotenzial ist definiert als mindestens 1 Jahr postmenopausal, chirurgisch steril oder Zustand nach Hysterektomie.
• Probanden (männlich und weiblich) mit Schwangerschaftsrisiko müssen der Anwendung hochwirksamer Kontrazeption (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr) während der gesamten Behandlungsdauer und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation (oder 180 Tage nach der letzten Chemotherapiedosis) zustimmen, je nachdem, was später ist.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit schwerem Emphysem, interstitiellen Lungenveränderungen oder COPD;
• Ruheblutsauerstoffsättigung < 93%;
• Anamnese anderer Malignome, die in den letzten 2 Jahren eine Chemotherapie erforderten;
• Anamnese einer thorakalen Strahlentherapie;
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erforderte (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Substitutionstherapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidsubstitution bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung;
• Aktuelle Anwendung von systemischen Kortikosteroiden (>10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder jeglicher Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis (ausgenommen topische, nasale, inhalative oder lokale Kortikosteroide); *Hinweis: Physiologische Kortikosteroiddosen (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind erlaubt.*
• Bekannte Anamnese einer allogenen Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation;
• Bekannte Allergie gegen eine Komponente des Studienmedikaments oder seiner Hilfsstoffe;
• Bekannte Anamnese einer HIV-Infektion (positive HIV1/2-Antikörper);
• Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg positiv mit nachweisbarer HBV-DNA oberhalb der oberen Normgrenze des lokalen Labors);

Hinweis: Hepatitis-B-Probanden, die folgende Kriterien erfüllen, können eingeschlossen werden:

a) HBV-DNA < 1000 Kopien/mL (200 IU/mL) vor der ersten Dosis, mit fortlaufender antiviraler Therapie während der Chemotherapie zur Prävention einer Reaktivierung; b) Probanden, die anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) und HBV-DNA (-) sind, benötigen keine prophylaktische antivirale Therapie, erfordern jedoch engmaschige Überwachung auf Reaktivierung.

• Aktive HCV-Infektion (positive HCV-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA oberhalb der Nachweisgrenze);
• Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1); Hinweis: Inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoffe sind innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis erlaubt; attenuierte Lebendimpfstoffe gegen Influenza (intranasal) sind nicht erlaubt.
• Schwangere oder stillende Frauen;

• Jede schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Ruhe-EKG mit klinisch signifikanten unkontrollierten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie (z. B. kompletter Linksschenkelblock, AV-Block II. Grades oder höher, ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern);
  2. Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz oder chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse ≥2;
  3. Arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss (z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke);
  4. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer RR >140 mmHg oder diastolischer RR >90 mmHg);
  5. Anamnese einer nicht-infektiösen Pneumonitis, die innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis Kortikosteroide erforderte, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung;
  6. Aktive Tuberkulose;
  7. Aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert;
  8. Klinisch aktive Divertikulitis, Bauchabszess oder gastrointestinale Obstruktion;
  9. Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis;
  10. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker >10 mmol/L);
  11. Urin-Teststreifen mit Protein ≥++ und bestätigtem 24-Stunden-Urin-Protein >1,0 g;
  12. Psychiatrische Störungen, die die Therapietreue beeinträchtigen könnten;
• Jeglicher andere Zustand (z. B. Anamnese, Erkrankung, laufende Behandlung oder Laboranomalie), der die Studienergebnisse beeinträchtigen, die Teilnahme des Patienten gefährden oder zusätzliche Risiken darstellen könnte – nach Einschätzung des Prüfarztes – und den Probanden für eine Studienteilnahme ungeeignet macht.