FANLUNG-2: Wartość radioterapii mieszanej wysokiej i niskiej dawki w połączeniu z indukcyjną chemioimmunoterapią w miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca

Kryteria włączenia:

• Pisemną świadomą zgodę uzyskano przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
• Wiek > 18 lat.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).
• Brak mutacji genów napędowych (EGFR, ALK, ROS1, RET, pominięcie eksonu 14 MET, HER2, BRAF, KRAS G12C).
• Choroba miejscowo zaawansowana, w tym stadium III i wybrane stadium IV (gdy wszystkie zmiany są uznane za bezpiecznie leczalne dawką radioterapii > 50 Gy w 10 frakcjach, ocenione przez starszego onkologa radioterapeutę).
• Co najmniej jedna zmiana w klatce piersiowej o średnicy w osi krótkiej > 2 cm.
• Dodatnie węzły chłonne wnękowe lub śródpiersiowe.
• Stan sprawności wg ECOG 0 lub 1.
• Przewidywana długość życia > 3 miesiące.

• Prawidłowa funkcja narządów, zdefiniowana przez następujące parametry laboratoryjne:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L.
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L.
  3. Hemoglobina > 9 g/dL.
  4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górnej granicy normy (GGN).
  5. Asparaginianowa aminotransferaza (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤ 2,5 × GGN.
  6. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN ORAZ klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min.
  7. Prawidłowa krzepliwość, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN.
  8. Prawidłowa funkcja tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy. Pacjenci z wyjściowym TSH poza zakresem normy mogą zostać włączeni, jeśli zarówno całkowite T3 (lub wolne T3), jak i wolne T4 są w granicach normy.
  9. Enzymy sercowe w granicach normy (pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli badacz uzna izolowane odchylenia laboratoryjne za klinicznie nieistotne).
• Dla kobiet w wieku rozrodczym wymagane jest udokumentowanie negatywnego testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed przyjęciem pierwszej dawki leku badawczego (cykl 1, dzień 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu jest niejednoznaczny lub nie może zostać potwierdzony jako negatywny, wymagany jest test ciążowy z surowicy. Niezdolność do rozrodu definiuje się jako okres pomenopauzalny trwający co najmniej 1 rok, chirurgiczne sterylne lub po histerektomii.
• Pacjenci (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) zagrożeni ciążą muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie) przez cały okres leczenia i przez 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego (lub 180 dni po ostatniej dawce chemioterapii), w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci z ciężką rozedmą płuc, zmianami śródmiąższowymi płuc lub POChP;
• Saturacja tlenem krwi w spoczynku < 93%;
• Wywiad innych nowotworów wymagających chemioterapii w ciągu ostatnich 2 lat;
• Wywiad radioterapii klatki piersiowej;
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna suplementacja kortykosteroidów z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe;
• Aktualne stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg prednizonu dziennie lub równoważne) lub jakiejkolwiek formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką w badaniu (z wyłączeniem kortykosteroidów miejscowych, donosowych, wziewnych lub miejscowych); *Uwaga: Dozwolone są fizjologiczne dawki kortykosteroidów (≤10 mg/dzień prednizonu lub równoważne).*
• Znany wywiad allogenicznego przeszczepu narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi;
• Znana alergia na jakikolwiek składnik leku badawczego lub jego substancji pomocniczych;
• Znany wywiad zakażenia HIV (dodatnie przeciwciała HIV1/2);
• Nieleczone aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie z wykrywalnym HBV-DNA powyżej górnej granicy normy w lokalnym laboratorium);

Uwaga: Pacjenci z WZW B spełniający następujące kryteria mogą zostać włączeni:

a) HBV DNA < 1000 kopii/mL (200 IU/mL) przed pierwszą dawką, z kontynuacją terapii przeciwwirusowej przez cały okres chemioterapii w celu zapobieżenia reaktywacji; b) Pacjenci, którzy są anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i HBV DNA (-) nie wymagają profilaktycznej terapii przeciwwirusowej, ale wymagają ścisłego monitorowania pod kątem reaktywacji.

• Aktywne zakażenie HCV (dodatnie przeciwciała HCV z wykrywalnym HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności);
• Podanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1); Uwaga: Dozwolone są inaktywowane sezonowe szczepionki przeciw grypie w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką; żywe atenuowane donosowe szczepionki przeciw grypie są niedozwolone.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

• Jakakolwiek ciężka lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. EKG spoczynkowe wykazujące klinicznie istotne niekontrolowane nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia lub wyższy, arytmie komorowe lub migotanie przedsionków);
  2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub przewlekła niewydolność serca sklasyfikowana jako klasa NYHA ≥2;
  3. Zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar lub przemijający atak niedokrwienny);
  4. Niewłaściwie kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe BP >140 mmHg lub rozkurczowe BP >90 mmHg);
  5. Wywiad nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego kortykosteroidów w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub obecna klinicznie aktywna choroba śródmiąższowa płuc;
  6. Aktywna gruźlica;
  7. Aktywne lub niekontrolowane zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego;
  8. Klinicznie aktywna uchyłkowatość, ropień jamy brzusznej lub niedrożność przewodu pokarmowego;
  9. Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  10. Niewłaściwie kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/L);
  11. Test paskowy moczu wykazujący białko ≥++ z potwierdzonym białkomoczem dobowym >1,0 g;
  12. Zaburzenia psychiczne, które mogą zakłócać przestrzeganie leczenia;
• Jakikolwiek inny stan (np. wywiad medyczny, choroba, trwające leczenie lub nieprawidłowość laboratoryjna), który może zakłócić wyniki badania, zagrozić uczestnictwu pacjenta lub stwarzać dodatkowe ryzyko – w ocenie badacza – czyniący pacjenta nieodpowiednim do włączenia do badania.