Studie testující emaktinib sulfát s chemoterapií a imunoterapií před operací pro pokročilý karcinom hlavy a krku

Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) představuje významnou a rostoucí zdravotní zátěž v Číně, přičemž přibližně 60 % nových pacientů je diagnostikováno s lokálně pokročilým onemocněním (stadium III/IV). Navzdory použití multidisciplinárního týmu (MDT) zůstává prognóza těchto pacientů špatná, charakterizovaná dvouletou mírou recidivy 50 %–60 %, mírou vzdálených metastáz 20 %–30 % a pětiletou celkovou přežitelností (OS) pod 50 %. Standardní péče o lokálně pokročilý HNSCC zahrnuje chirurgii ± radioterapii/chemoradioterapii pro resekovatelné případy a platinovou souběžnou chemoradioterapii (CRT) pro neresekovatelné případy. Přetrvávají však významné nenaplněné terapeutické potřeby.

Nástup inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICIs), jako jsou protilátky PD-1/PD-L1, znamenal revoluci v léčbě recidivujícího/metastatického HNSCC a podnítil zkoumání v neoadjuvantním prostředí. Předchozí studie naznačují, že neoadjuvantní imunoterapie v kombinaci s chemoterapií může zlepšit míru patologické kompletní odpovědi (pCR) u resekovatelného lokálně pokročilého HNSCC, potenciálně zvýšit operabilitu nebo snížit rozsah chirurgického zákroku pro lepší zachování orgánové funkce. Adebrelimab je nová, doma vyvinutá humanizovaná anti-PD-L1 monoklonální protilátka. Blokuje cestu PD-1/PD-L1 k reaktivaci protinádorové imunity a je navržena pro vysokou specificitu vůči PD-L1, což může vést k příznivému bezpečnostnímu profilu. Jeho účinnost a bezpečnost v kombinaci s chemoterapií byly prokázány u nádorů, jako je rozsáhlý malobuněčný karcinom plic a adenokarcinom esofagogastrického spojení.

Nedávný průlomový výzkum publikovaný v časopise Science (červen 2024) zdůrazňuje slibnou strategii pro překonání rezistence na ICIs kombinací ICIs s inhibitory JAK. Tato kombinace může zvýšit počet protinádorových T a NK buněk a zvrátit vyčerpání T-buněk. Klíčové je, že inhibitory JAK mohou zabránit vyčerpání T-buněk vyvolanému signalizací interferonu typu I (IFN-I). V kombinaci s ICIs obnovují funkci T-buněk, což vede ke zvýšené protinádorové účinnosti. Klíčovým zjištěním je, že strategie časově seřazeného podávání – oddálení zahájení podávání inhibitoru JAK – může zachovat prospěšnou časnou imunitní aktivaci a zároveň působit proti mechanismům rezistence, jak bylo ověřeno v preklinických modelech. Dále může signatura genů stimulovaných interferonem (ISG) (např. IFIT1/MX1) sloužit jako prediktivní biomarker k identifikaci pacientů s aktivní signalizací interferonu, kteří s větší pravděpodobností budou mít prospěch z tohoto přístupu.

Na základě tohoto přesvědčivého zdůvodnění si tento klinický pokus klade za cíl prozkoumat kombinaci inhibitoru JAK1 s neoadjuvantní chemoimunoterapií u lokálně pokročilého HNSCC. Kritickým rysem návrhu studie je implementace časově seřazené strategie dávkování pro inhibitor JAK, jehož zahájení je od 8. dne každého léčebného cyklu, aby se optimalizovala imunitní odpověď a zmírnila rezistence.

Shrnuto, tato studie se snaží řešit kritické nenaplněné potřeby u lokálně pokročilého HNSCC hodnocením nové, mechanisticky racionální kombinace inhibitoru JAK1 (sulfamethoxazolu) s neoadjuvantní chemoimunoterapií (adebrelimab + nab-paclitaxel/cisplatina) s využitím inovativního přístupu časového uspořádání. Studie si klade za cíl prokázat zlepšenou účinnost a zvládnutelnou bezpečnost, a zároveň být průkopníkem biomarkerových strategií pro výběr pacientů u tohoto náročného onemocnění.