Badanie testujące siarczan emaktynibu w połączeniu z chemioterapią i immunoterapią przed operacją zaawansowanego raka głowy i szyi

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) stanowi istotne i rosnące obciążenie zdrowotne w Chinach, gdzie około 60% nowych pacjentów diagnozuje się w zaawansowanym miejscowo stadium choroby (III/IV). Pomimo stosowania podejść multidyscyplinarnych (MDT), rokowanie dla tych pacjentów pozostaje niekorzystne, charakteryzując się 2-letnim wskaźnikiem nawrotu wynoszącym 50%-60%, 20%-30% odsetkiem przerzutów odległych oraz 5-letnim wskaźnikiem przeżycia całkowitego (OS) poniżej 50%. Standardem leczenia miejscowo zaawansowanego HNSCC jest chirurgia ± radioterapia/radiochemioterapia w przypadkach resekcyjnych oraz jednoczesna radiochemioterapia (CRT) oparta na związkach platyny w przypadkach nieresekcyjnych. Jednakże utrzymują się istotne niezaspokojone potrzeby terapeutyczne.

Pojawienie się inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (ICI), takich jak przeciwciała PD-1/PD-L1, zrewolucjonizowało leczenie nawrotowego/przerzutowego HNSCC, co skłoniło do badań w ustawieniu neoadiuwantowym. Poprzednie badania sugerują, że neoadiuwantowa immunoterapia w połączeniu z chemioterapią może poprawić wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) w resekcyjnym, miejscowo zaawansowanym HNSCC, potencjalnie zwiększając operacyjność lub zmniejszając zakres operacji w celu lepszego zachowania funkcji narządów. Adebrelimab to nowy, krajowo opracowany humanizowany przeciwciało monoklonalne anty-PD-L1. Blokuje ono szlak PD-1/PD-L1 w celu reaktywacji odporności przeciwnowotworowej i zaprojektowane jest z myślą o wysokiej specyficzności wobec PD-L1, co może prowadzić do korzystnego profilu bezpieczeństwa. Jego skuteczność i bezpieczeństwo w połączeniu z chemioterapią zostały wykazane w nowotworach takich jak rozległy drobnokomórkowy rak płuca i gruczolakorak połączenia przełykowo-żołądkowego.

Ostatnie przełomowe badania opublikowane w Science (czerwiec 2024) podkreślają obiecującą strategię pokonania oporności na ICI poprzez łączenie ICI z inhibitorami JAK. Ta kombinacja może zwiększyć liczbę przeciwnowotworowych komórek T i NK oraz odwrócić wyczerpanie limfocytów T. Co kluczowe, inhibitory JAK mogą zapobiegać wyczerpaniu limfocytów T indukowanemu przez sygnalizację interferonu typu I (IFN-I). W połączeniu z ICI przywracają one funkcję limfocytów T, prowadząc do zwiększonej skuteczności przeciwnowotworowej. Kluczowym odkryciem jest to, że strategia czasowo sekwencjonowanego podawania – opóźniająca rozpoczęcie inhibitora JAK – może zachować korzystną wczesną aktywację immunologiczną, jednocześnie przeciwdziałając mechanizmom oporności, co potwierdzono w modelach przedklinicznych. Ponadto sygnatura genów stymulowanych interferonem (ISG) (np. IFIT1/MX1) może służyć jako biomarkier predykcyjny do identyfikacji pacjentów z aktywną sygnalizacją interferonową, którzy są bardziej skłonni skorzystać z tego podejścia.

W oparciu o tę przekonującą podstawę naukową, to badanie kliniczne ma na celu zbadanie połączenia inhibitora JAK1 z neoadiuwantową chemioimmunoterapią w miejscowo zaawansowanym HNSCC. Krytyczną cechą projektu badania jest wdrożenie czasowo sekwencjonowanej strategii dawkowania inhibitora JAK, rozpoczynając go od dnia 8 każdego cyklu leczenia w celu optymalizacji odpowiedzi immunologicznej i złagodzenia oporności.

Podsumowując, to badanie ma na celu rozwiązanie krytycznych niezaspokojonych potrzeb w miejscowo zaawansowanym HNSCC poprzez ocenę nowej, mechanistycznie uzasadnionej kombinacji inhibitora JAK1 (sulfametoksazol) z neoadiuwantową chemioimmunoterapią (adebrelimab + nab-paklitaksel/cisplatyna), wykorzystując innowacyjne podejście z czasowym sekwencjonowaniem. Badanie ma na celu wykazanie poprawionej skuteczności i akceptowalnego bezpieczeństwa, będąc jednocześnie pionierskim w zakresie strategii opartych na biomarkierach do selekcji pacjentów w tej trudnej chorobie.